川芎嗪硝酮衍生物在制备预防或治疗肌少症药物中的应用的制作方法

本发明涉及川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐的新用途，具体涉及川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。

背景技术：

1、肌少症（sarcopenia，又称肌肉减少症），是指一种与增龄相关的肌肉质量减少、力量下降和/或躯体功能减退的综合征。随着肌肉的衰减，伴随着行动能力减弱，进而导致行动迟缓、平衡感差及容易摔倒。流行病学调查发现，随着年龄的增长，肌少症发病率逐年增加，50 岁以后发病率急剧上升。肌少症在≥65岁老人中患病率为 15%，而在≥80岁人群中高达50%(cohen s, nathan j a, goldberg a l. muscle wasting in disease:molecular mechanisms and promising therapies[j]. nat rev drug discov, 2015,14(1): 58-74)。肌少症具有发病率高、病因复杂、进展隐匿、不良影响广泛等特点。然而，国内外目前的研究尚未完全揭示其发病机制，更无特效药物。临床主要是营养干预结合阻抗运动。然而对大多数老人，尤其是高龄老人、养老院和住院老人而言，阻抗运动难以实施。为满足临床治疗的需要，研发针对肌少症的治疗药物迫在眉睫。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中的问题，本发明目的在于提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明的技术方案为：川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。

3、本发明所述川芎嗪硝酮衍生物具有如下通式(i)所示结构：

4、

5、其中：

6、r1为氢、甲基或；

7、r2，r3相同或不同，各自独立选自氢或c1-c6烷基；r4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基，r5为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基。

8、进一步，本发明r2，r3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基，优选甲基、乙基或丙基。

9、进一步，本发明川芎嗪硝酮衍生物为tbn或tn-2：

10、。

11、根据本发明的一个实施方案，所述肌少症为原发性肌少症或继发性肌少症。原发性肌少症主要与年龄相关。继发性肌少症主要与疾病（比如代谢性疾病，慢性心、肺、肝、肾疾病，脑血管疾病）、滥用药物、体育活动减少、不良的生活方式等有关。

12、根据本发明的一个实施方案，本发明提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备减少肌少症肌肉量降低、维持或增加肌肉量的药物中的应用。

13、根据本发明的一个实施方案，本发明提供提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备提高肌少症肌肉力量药物中的应用。

14、根据本发明的一个实施方案，本发明提供提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备提高肌少症躯体功能药物中的应用。

15、根据本发明的一个实施方案，本发明提供提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防肌少症中肌肉纤维化药物中的应用。

16、根据本发明的一个实施方案，本发明所述的药学可接受的盐可以是与无机酸形成的盐，例如与以下无机酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；或者与有机酸形成的盐，例如与以下有机酸形成的盐：甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、天冬氨酸中的一种。

17、本发明所述的川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐可以口服给药或肠胃外给药，例如，直肠给药、局部给药、经皮给药、静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药或皮下给药。用于口服给药的剂型可以包括片剂、丸剂、软或硬胶囊剂、颗粒剂、粉剂、微粉剂、液体、乳液或微丸剂，但不限于此。用于肠胃外给药的剂型可以包括滴眼剂、注射剂、药用滴剂、洗剂、软膏、凝胶、乳膏、悬浮液、乳剂、栓剂、贴剂或喷雾，但不限于此。

18、本发明所述川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐的用量可以按照川芎嗪硝酮衍生物计用量为10-5000 mg/人/次，具体的给予量可以根据受试者的年龄、性别和体重、特定病理状况及其严重程度、给药途径或诊断而有所不同。根据本领域技术人员的水平可以确定基于上述因素的给药剂量。具体给药方式和给药次数可以按照川芎嗪硝酮衍生物（例如tbn或tn-2）的常规给药方式，例如可以每日施用一次或多次。

19、本发明提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。本发明通过川芎嗪硝酮衍生物tbn在d-半乳糖诱导的肌少症小鼠模型的实验考察，发现川芎嗪硝酮衍生物tbn能够提高腓肠肌湿重比，且有效减少肌少症模型小鼠的腓肠肌纤维化程度。此外，川芎嗪硝酮衍生物tbn能大幅度延长d-半乳糖诱导的小鼠爬杆时间，增加小鼠抓力和减少转棒掉落时间，显著提高肌少症小鼠的肌肉力量。同时川芎嗪硝酮衍生物tbn能增加d-半乳糖诱导的肌少症小鼠的运动速度、摆动速度、步频及步幅等，减少小鼠通过等距离监测走道的通过时长，有效改善肌少症小鼠的躯体协调能力。本发明川芎嗪硝酮衍生物能有效改善肌少症模型动物的肌肉质量、肌肉力量和躯体功能，具有开发成预防或治疗肌少症药物的潜力。

技术特征：

1.川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗肌少症药物中的应用；所述川芎嗪硝酮衍生物具有如下通式(i)所示结构：其中：r1为氢、甲基或；r2，r3相同或不同，各自独立选自氢或c1-c6烷基；r4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基，r5为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：r2，r3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述川芎嗪硝酮衍生物为tbn或tn-2：。

4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述肌少症为原发性肌少症或继发性肌少症。

5.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备减少肌少症肌肉量降低、维持或增加肌肉量的药物中的应用。

6.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备提高肌少症肌肉力量药物中的应用。

7.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备提高肌少症躯体功能药物中的应用。

8.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防肌少症中肌肉纤维化药物中的应用。

9.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为每天给予100-5000 mg川芎嗪硝酮衍生物。

10.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐是川芎嗪硝酮衍生物与酸形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸、磷酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、己酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、水杨酸、草酸、丙二酸、酒石酸、硬脂酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、肉桂酸、2-萘磺酸、琥珀酸、d-葡糖酸、十二烷基硫酸、焦硫酸、丙酮酸、环戊烷丙酸、柠檬酸、乳酸或天冬氨酸中的一种。

技术总结
本发明提供川芎嗪硝酮衍生物在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。本发明川芎嗪硝酮衍生物能有效改善肌少症模型动物的肌肉质量、肌肉力量和肌肉功能，有开发成预防或治疗肌少症药物的潜力，所述川芎嗪硝酮衍生物具有如下通式(I)所示结构：。

技术研发人员：景梅
受保护的技术使用者：广州喜鹊医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15