一种卡左双多巴三层片及其制备方法与流程

本发明涉及医药领域，具体涉及一种卡左双多巴三层片及其制备方法。

背景技术：

1、帕金森病为继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，左旋多巴是帕金森疾病治疗的金标准药物，其常与外周脱羧酶抑制剂卡比多巴联合使用。左旋多巴为多巴胺的前体药物，在体内经脱羧酶代谢为多巴胺，起到补充脑内多巴胺的效果，卡比多巴作用在于抑制外周多巴脱羧酶的活性，使左旋多巴保持原型进入血脑屏障后再经脱羧酶代谢为多巴胺发挥药效。由于帕金森病目前无法根治，主要采用补充脑内多巴胺的方式减轻症状，因此需要长期服用左旋多巴，而且随着病情发展和用药时间的延长，患者往往表现出一些运动并发症，所述运动并发症包括在下一次服药前症状复发的剂末效应、表现为不受控的异常运动的药物诱导运动障碍以及表现为不可预料的运动能力波动的“开-关”效应，但一般认为可通过控制稳定的血浆左旋多巴浓度来减缓此类运动并发症的发生，对于发生“关闭”状态的患者，要求服用药物快速起效以使患者恢复行动能力；而为了避免发生剂末效应和药物诱导运动障碍，要求服用药物具有长时间稳定释放药物的特性。

2、国内外已经有卡左双多巴缓释剂型上市，但是患者服药频率还是达到了一天三次甚至更多，现有技术中也有报道卡左双多巴双层胃滞留缓释片，cn114615972a公开了一种一种渗透性的、漂浮的胃滞留剂型，制剂工艺复杂；cn102202656a公开了一种延长释放左旋多巴和卡比多巴的药用口服剂型，但是在起效时间和缓释效果上并没有得到较明显的提升；cn116098883a公开了一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂，为速释层加缓释层的组合，能达到一天两次的服药频率，其中缓释层在提供药物释放的同时，需膨胀至较大体积并具有一定刚性，使片剂能够滞留于胃中，但药物的释放与片剂的膨胀之间存在一定矛盾，即合适的药物释放速度下，无法实现较大的膨胀体积和足够的片剂刚性，而提高片剂的膨胀体积以及刚性后，又会延缓药物的释放速度，使得血药浓度无法达到治疗窗，这样的矛盾使得卡左双多巴胃滞留性能受到限制，进而影响缓释效果，因此提供一种服药次数少及具有长时间稳定释药特性的卡左双多巴缓释片是本领域需要解决的技术问题。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明提供了一种可以一天服用两次、具有更好胃滞留效果、人体血药浓度更平缓、缓释效果更持久的卡左双多巴三层片。

2、一方面，本发明提供一种卡左双多巴三层片，该三层片包括速释层、缓释层和膨胀层，按重量百分比计其中速释层包括15-20％卡比多巴、65-73％左旋多巴、5-10％粘合剂、3-9％凝胶剂和0.5-1％润滑剂；缓释层包括10-15％卡比多巴、45-55％左旋多巴、5-10％粘合剂、20-35％凝胶剂和0.5-1％润滑剂；膨胀层包括40-60％填充剂、15-30％崩解剂、15-30％凝胶剂、0.5-2％润滑剂。

3、可以理解，其中速释层的设计目的在于快速提高血药浓度，但过快释放左旋多巴易引发胃肠道不适，导致患者出现恶心呕吐等不良反应，因此，速释层需加入少量的凝胶材料，控制药物在0.5h-1h释放完全即可；其中缓释层的设计目的是提供长时间稳定的血药浓度，故缓释层需加入适量的凝胶材料，控制药物在6h释放完全即可；膨胀层的设计目的在于在不影响药物释放的前提下提高片剂的膨胀体积，保证片剂在1h内膨胀至超过幽门平均尺寸(12.8mm)。

4、所述速释层卡比多巴的重量百分比为15-20％，例如可以为15％、17％、19％或20％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

5、所述速释层左旋多巴的重量百分比为65-73％，例如可以为65％、67％、69％、72％或73％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

6、所述速释层粘合剂的重量百分比为5-10％，例如可以为5％、7％、9％或10％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

7、所述速释层凝胶剂的重量百分比为3-9％，例如可以为3％、6％、8％或9％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

8、所述速释层润滑剂的重量百分比为0.5-1％，例如可以为0.5％、0.7％、0.9％或1％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

9、所述缓释层卡比多巴的重量百分比为10-15％，例如可以为10％、12％、13％或15％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

10、所述缓释层左旋多巴的重量百分比为45-55％，例如可以为45％、47％、49％、53％或55％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

11、所述缓释层粘合剂的重量百分比为5-10％，例如可以为5％、7％、9％或10％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

12、所述缓释层凝胶剂的重量百分比为20-35％，例如可以为20％、25％、29％或35％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

13、所述缓释层润滑剂的重量百分比为0.5-1％，例如可以为0.5％、0.7％、0.9％或1％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

14、所述膨胀层填充剂的重量百分比为40-60％，例如可以为40％、44％、48％、54％、58％或60％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

15、所述膨胀层崩解剂的重量百分比为15-30％，例如可以为15％、17％、19％、23％、26％、29％或30％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

16、所述膨胀层凝胶剂的重量百分比为15-30％，例如可以为15％、17％、19％、23％、26％、29％或30％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

17、所述膨胀层润滑剂的重量百分比为0.5-2％，例如可以为0.5％、0.9％、1.5％或2％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

18、在一些实施方式中，所述速释层中粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的任意一种或者至少两种的组合。

19、在一些实施方式中，所述速释层中凝胶剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、明胶中的任意一种或者至少两种的组合。

20、在一些实施方式中，所述速释层中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或者至少两种的组合。

21、在一些实施方式中，所述缓释层中粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的任意一种或者至少两种的组合。

22、在一些实施方式中，所述缓释层中凝胶剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、明胶中的任意一种或者至少两种的组合。

23、在一些实施方式中，所述缓释层中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或者至少两种的组合。

24、在一些实施方式中，其特征在于，所述膨胀层中崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或者至少两种的组合。

25、在一些实施方式中，所述膨胀层中润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或者至少两种的组合。

26、在一些实施方式中，所述膨胀层中填充剂包括微晶纤维素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物中的任意一种或者至少两种的组合。

27、优选地，所述膨胀层中填充剂为聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物。

28、可以理解，膨胀层中填充剂选自不溶于水的微晶纤维素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物，目的在于为膨胀后的膨胀层提供足够的结构支撑，确保膨胀层不会在药物完全释放前溶蚀变小。

29、在一些实施方式中，所述膨胀层中凝胶剂包括卡波姆。

30、在一些实施方式中，所述膨胀层中凝胶剂还包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯的任意一种或者至少两种的组合。

31、在一些实施方式中，所述卡波姆与其它凝胶剂的重量比为5：1～6：1；其它凝胶剂为羟丙基纤维素和/或羟丙甲纤维素和/或聚氧乙烯。

32、所述卡波姆与羟丙基纤维素和/或羟丙甲纤维素和/或聚氧乙烯的重量比为5：1～6：1，例如可以为5：1、5.5：1或6：1，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

33、优选地，所述膨胀层中凝胶剂为卡波姆和羟丙甲纤维素。

34、优选地，所述膨胀层中卡波姆和羟丙甲纤维素重量比为5：1～6：1。

35、可以理解，当膨胀层中凝胶剂包括卡波姆时，膨胀体积最大，但是刚性不足，因此需要搭配其它凝胶剂一起使用。

36、优选地，所述卡左双多巴三层片按重量百分比计其中速释层包括16-18％卡比多巴、67-70％左旋多巴、6-8％粘合剂、6-8％凝胶剂和0.6-0.8％润滑剂；缓释层包括11-13％卡比多巴、48-52％左旋多巴、6-9％粘合剂、25-29％凝胶剂和0.7-0.9％润滑剂；膨胀层包括45-55％填充剂、20-25％崩解剂、20-28％凝胶剂、1-2％润滑剂。

37、优选地，所述卡左双多巴三层片按重量百分比计其中速释层包括17％卡比多巴、69％左旋多巴、7％粘合剂、7％凝胶剂和0.7％润滑剂；缓释层包括13％卡比多巴、50％左旋多巴、8％粘合剂、28％凝胶剂和0.8％润滑剂；膨胀层包括50％填充剂、23％崩解剂、25％凝胶剂、1.7％润滑剂。

38、本发明另一方面提供一种制备卡左双多巴三层片的方法，所述方法包括活性成分制粒、制粒后得到的活性成分颗粒分别与速释层和缓释层的辅料混合，将混合好的物料放入压片机中压片。

39、在一些实施方式中，所述压片物料第一层为膨胀层，第二层为缓释层，第三层为速释层。

40、可以理解，压片过程中先加入重量百分比较大的物料层会达到更好的压片效果。

41、本发明具有如下优点：

42、1、本发明所述的卡左双多巴三层片膨胀层能在1h内膨胀至超过幽门平均尺寸(12.8mm)，并且片剂刚性能在6h内维持100gf以上；

43、2、本发明所述的卡左双多巴三层片能在比格犬胃中滞留10h以上；

44、3、本发明所述的卡左双多巴三层片在人体药释曲线中显示，能提供更加持久的血药浓度。

45、说明书附图

46、图1为实施例1-实施例4制备得到的卡左双多巴三层片膨胀宽度对比图；

47、图2为实施例1-实施例4制备得到的卡左双多巴三层片刚性强度对比图；

48、图3为实施例5-实施例12制备得到的卡左双多巴三层片膨胀宽度对比图；

49、图4为实施例5-实施例12制备得到的卡左双多巴三层片刚性强度对比图；

50、图5为实施例13-实施例15制备得到的卡左双多巴三层片中卡比多巴体外溶出曲线图；

51、图6为实施例13-实施例15制备得到的卡左双多巴三层片中左旋多巴体外溶出曲线图；

52、图7为实施例16-实施例18制备得到的卡左双多巴三层片中卡比多巴体外溶出曲线图；

53、图8为实施例16-实施例18制备得到的卡左双多巴三层片中左旋多巴体外溶出曲线图；

54、图9为实施例19制备得到的卡左双多巴三层片与参比制剂中卡比多巴体外溶出曲线图；

55、图10为实施例19制备得到的卡左双多巴三层片与参比制剂中左旋多巴体外溶出曲线图；

56、图11为实施例22比格犬胃滞留实验的比格犬x射线成像图；

57、图12为实施例23人体药代动力学对比研究得到的卡比多巴药-时曲线图；

58、图13为实施例23人体药代动力学对比研究得到的左旋多巴药-时曲线图。