5-羟甲基糠醛在制备预防或者治疗由HDAC5高表达介导的疾病的药物中的用途

本发明涉及医药用途，具体涉及5-羟甲基糠醛在制备预防或者治疗由hdac5高表达介导的疾病的药物中的用途。
背景技术：
：：1、组蛋白修饰在抑郁症、恐惧症、焦虑症和精神分裂症等精神心理疾病中发挥着极为重要的作用。组蛋白修饰是指组蛋白的氨基末端赖氨酸、精氨酸形成多种共价修饰，通过改变染色质结构松散或凝集状态，影响组蛋白与dna的亲和力，或者通过改变转录因子与基因启动子区的结合能力，进而调节基因表达。组蛋白修饰主要涵盖组蛋白乙酰化，甲基化，磷酸化，腺苷酸化，泛素化，核糖基化和核糖基化等。其中，组蛋白乙酰化修饰(histoneacetylation modification)是一种更为短暂而重要的修饰方式，可以快速易化基因表达对环境刺激的反应。组蛋白乙酰化修饰受组蛋白乙酰基转移酶(histone acetylases，hats)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，hdacs)共同调控。组蛋白乙酰化酶(hats)催化组蛋白赖氨酸(lysine)的乙酰化，使赖氨酸的正电性减弱，dna与组蛋白的亲和性降低，染色质结构松散，有利于转录因子的招募、结合，促进相关基因的转录和表达；然而，hdacs与hats的作用恰恰相反，它可以去除组蛋白乙酰基团，还可以逆转赖氨酸残基的乙酰化修饰，促使染色质的结构变得较为紧密，并可以抑制基因的转录和表达。2、组蛋白去乙酰化酶(hdacs)家族主要有四类成员组成：ⅰ类hdacs成员有hdac1、hdac2、hdac3、hdac8；ⅱa类hdacs成员有hdac4、hdac5、hdac7、hdac9，ⅱb类hdacs成员有hdac6、hdac10；ⅲ类hdacs成员为沉默信息调节因子2(silent information regulator2，sir2)及其相关酶类；ⅳ类hdacs成员主要为hdac11。组蛋白去乙酰化酶(hdac)家族成员主要分布在细胞核和细胞浆，而iii型组蛋白去乙酰化酶成员则主要分布在线粒体内。3、如今已有许多科学研究证实hdac与抑郁症的产生存在着高度的相关性。在临床试验中，hobara等通过对比20名未经治疗的重度抑郁症(major depression disorder,mdd)患者和28名健康的正常人的外周血白细胞中hdac1～11的mrna水平，发现mdd患者的抑郁发作期外周血白细胞中hdac2和hdac5 mrna的水平高于健康者。ige等同样发现，hdac5 mrna水平在未用药抑郁症患者外周血白细胞中显著升高，且在用帕罗西汀治疗8周后，hdac5mrna水平可恢复到正常范围。前期研究发现，社交失败模型大鼠的多个脑区存在组蛋白h3k14ac的异常，并在抑郁症患者的伏状核中也同样发现了组蛋白h3k14ac的异常，以及hdac2表达下调。erburu等的研究表明，采用慢性不可预测性温和应激(chronicunpredictable mild stress,cums)方式建立大鼠抑郁模型，模型组大鼠前额叶皮层(pfc)中hdac5及p-hdac5表达上调；tsankova等人发现：社交挫败模型小鼠海马区hdac5表达较正常小鼠显著升高，bdnf的mrna水平降低；同时，可观察到抗抑郁药物丙咪嗪可上调bdnf启动子乙酰化，逆转下调表达；若海马区hdac5过表达，丙咪嗪抗抑郁作用减弱。因此在海马区靶向抑制hdac5可能对抑郁症有一定的治疗作用。4、5-羟甲基糠醛是由葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的一种具有呋喃环结构的糠醛化合物。近年来，研究表明其除了具有抗心肌作用之外，还具有良好的抗氧化作用。5-羟甲基糠醛已证实具有促进胃排空的作用。研究表明5-羟甲基糠醛可以从抗氧化、提高神经细胞在病理损伤的存活率、稳定细胞膜、调节钙离子平衡、对抗微管相关蛋白过度磷酸化和aβ沉积等多方面对老年痴呆症有良好改善作用；能够有效提高帕金森病细胞模型的抗损伤能力和动物模型的行为能力；并且能够改善亨廷顿病大鼠模型的记忆能力和运动功能。尽管5-羟甲基糠醛表现出明显的有益作用，但是其潜在机制和直接靶点仍有待阐明。技术实现思路1、因此，本发明的目的是提供一种新的5-羟甲基糠醛的医药用途。2、为此，本发明提供了5-羟甲基糠醛在制备预防或者治疗由hdac5高表达介导的疾病的药物中的用途。3、5-羟甲基糠醛，cas号：67-47-0，分子式为c6h6o3，英文名：5-hydroxymethylfurfural，化学结构式如下，本文简称t2943。4、进一步地，所述hdac5高表达介导的疾病为抑郁症。5、本发明还提供了5-羟甲基糠醛在制备作为hdac5抑制剂的药物中的用途。6、进一步地，5-羟甲基糠醛能够抑制hdac5表达，促进h3k14氨基酸位点发生乙酰化修饰，促使grid1的表达上调。7、进一步地，所述药物包括5-羟甲基糠醛，还包括药学上可接受的辅料；优选的，所述药学上可接受的辅料选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种；优选的，所述药物的剂型为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂或者洗剂。8、本技术的可用的药物剂型包括海马注射给药和脑室注射给药剂型。9、本技术中抑郁症的症状或指症包括但不限于科学研究方法，实施对象可以为人或其他哺乳动物如鼠、兔、犬等。10、所述抑郁症为产生抑郁样行为。11、进一步地，所述抑郁症在行为学中表现为在强迫游泳实验和悬尾实验中，小鼠的不动时间增加；或者，在旷场实验中，小鼠在单位时间内在中央区活动路程百分比以及进入中央区的探索次数减少；或者，在糖水偏好实验中，小鼠的糖水偏好率降低。12、进一步地，所述药物中还包括其他预防或者治疗抑郁症的药物；优选的，所述其他预防或者治疗抑郁症的药物包括5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再吸收抑制剂、ne和da再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和褪黑激素中的一种或者多种。具体的，可以是氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰等常规药物。13、本发明还提供了一种诊断由hdac5高表达介导的疾病的引物组，所述引物组包括上游引物和下游引物，所述的上游引物具有如seq id no.1所示的核苷酸序列，下游引物具有如seq id no.2所示的核苷酸序列。14、本发明还提供了一种诊断由hdac5高表达介导的疾病的产品，所述产品中包含所述的引物组。15、本发明还提供了一种检测grid1的基因表达的产品、所述的引物组或者所述产品在制备由hdac5高表达介导的疾病的诊断或者预后评估的产品或者在制备用于筛选预防或者治疗所述由hdac5高表达介导的疾病的药物中的用途。16、进一步地，所述由hdac5高表达介导的疾病为抑郁症。17、进一步地，所述grid1的基因表达相对于参考水平降低，则诊断为抑郁症；所述参考水平为未患有抑郁症的受试者的grid1的基因表达水平。18、进一步地，所述检测grid1的基因表达的产品中含有检测grid1基因的引物，例如本发明中的引物组。19、进一步地，所述产品的检测样本为待测对象的血液、体液、尿液、组织或者细胞。20、本发明中，所述产品可以是试剂、试剂盒或者芯片等常规检测产品。21、所述药物包括5-羟甲基糠醛或者其他预防或者治疗由hdac5高表达介导的疾病的药物。22、本发明技术方案，具有如下优点：23、1.本发明提供的5-羟甲基糠醛在制备预防或者治疗由hdac5高表达介导的疾病的药物中的用途，本发明研究发现5-羟甲基糠醛能够显著抑制hdac5表达，尤其对hdac5高表达介导的抑郁症具有明显改善或者治疗作用。研究5-羟甲基糠醛通过抑制hdac5表达，调控海马组织中的hdac5-h3k14ac-grid1通路发挥抗抑郁作用。并可能通过介导突触信号在神经通路的传递、增强神经突触功能等而发挥抗抑郁作用。24、2.本发明提供的诊断由hdac5高表达介导的疾病的引物组，通过本发明的引物组可以检测受试者grid1的基因水平，而研究发现相比于正常受试者来说，抑郁症患者grid1的基因水平下降，具有显著差异，因此，可用于诊断由hdac5高表达介导的抑郁症及其他疾病。当前第1页12当前第1页12