一种氨甲环酸氯化钠注射液及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂的制备，具体涉及一种氨甲环酸氯化钠注射液及其制备方法。

背景技术：

1、氨甲环酸是一种抗纤溶蛋白溶解氨基酸，是临床上常用的一种抗凝药物。氨甲环酸注射液主要用于急性或慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血，能够起到良好的止血效果，且无血管刺激性和过敏性。

2、然而，氨甲环酸存在对金属离子敏感的缺陷，在金属离子的催化下容易使得氨甲环酸注射液的杂质z-异构体增加，注射液在制备过程中易产生乳光，导致澄明度不合格。国外药典对氨甲环酸原料中z-异构体规定的限度大多为0.5％。

3、上述现象产生的原因已得到科研人员证实，氨甲环酸注射制剂在生产过程中，配液环节通常是在不锈钢罐中进行，经过多次实验，技术人员发现产品易产生乳光、造成质量不合格的原因是氨甲环酸药液与重金属发生络合反应，由于金属离子的存在，造成氨甲环酸顺式-对氨甲基环己烷甲酸及其他杂质的增加，导致制剂的杂质在3年内增高至2.5％，影响产品质量，临床应用存在安全隐患。

4、为了解决氨甲环酸注射液制备过程中存在金属离子的影响，易产生z-异构体的问题，科研人员进行了相应研究，并取得了一定成果。

5、专利文献cn108866559a公开了一种工业化配制氨甲环酸注射液的前处理方法，其是在氨甲环酸注射液配制前，采用水溶性壳聚糖对不锈钢配液罐及不锈钢管道进行处理，以除去微量金属杂质，从而减少z-异构体的生成。该专利方法实现了将注射液中z-异构体的含量降低至0.096％的效果，但是该z-异构体的含量仍然较高。

6、专利文献cn110237029a公开了通过向处方中增加依地酸二钠钙(cana2-edta)来有效控制金属离子对氨甲环酸的催化作用，从而减少了z-异构体杂质的产生，提高了注射液的质量。当加入依地酸二钠时，氨甲环酸注射液中z-异构体的含量为0.14％，而当加入依地酸二钠钙时，氨甲环酸注射液中z-异构体的含量可降低至0.07％，放置12个月后，氨甲环酸注射液中z-异构体的含量仅上升至0.08％。该专利方法虽然与壳聚糖溶液处理相比，略微降低了z-异构体的含量，但降低幅度并不明显，注射液中z-异构体的含量仍然较高，且长期稳定性考查时间较短。

7、专利文献cn102973501b采用活性炭吸附，通过活性炭吸附去除热原和金属离子，然后用丙酮、乙醇、乙二胺四乙酸水溶液对针用活性炭进行洗涤，干燥，以除去针用活性炭中残留的金属及其他杂质，从而减少杂质z-异构体的生成，保证了氨甲环酸注射液的质量。采用活性炭吸附的方法，实现了注射液中z-异构体的含量可低至0.02％的显著效果，但遗憾的是，放置24个月后，氨甲环酸注射液中z-异构体的含量上升至0.24％，其长期稳定性有待提高。

8、从上述专利文献的记载可知，现有降低氨甲环酸注射液中z-异构体含量的配制方法，以添加活性炭吸附金属离子取得的效果最佳，可达到将z-异构体的含量降低至0.02％。然而活性炭吸附存在使用成本增加，活性炭的回收处理步骤繁琐，且长期稳定性不佳的问题。

9、为了解决添加活性炭带来的上述缺陷，通过控制配制工艺来实现降低z-异构体含量并避免使用活性炭的方法已被提出。

10、如专利文献cn 110876718 a提供了一种氨甲环酸注射液的制备方法，其在制备过程中不含活性炭吸附步骤，从而减少了使用活性炭带来的生产成本和简化了处理步骤。该专利方法是通过控制生产设备的材质和清洗工序、改进包装安瓿的选择以及热原去除工艺，以及改进最终的灭菌工艺，从而达到简化生产工艺而获得质量合乎标准的氨甲环酸注射液的目的。然而，该专利方法获得的注射液中z-异构体的含量要高于活性炭吸附，达到0.05％；另外，该方法中获得的其它有关物质如环烯烃杂质和总杂质含量仍然较高。

11、然而，现有的氨甲环酸注射液的制备工艺主要集中于关注如何更好地降低z-异构体的含量，但长期稳定性仍然有待进一步提高，另外对于如何降低注射液中其它有关杂质的含量关注较少。

12、因此，如何提供一种氨甲环酸注射液的制备工艺，既能够避免使用活性炭带来的生产成本较高、生产过程较复杂的问题，同时还能够实现与活性炭相当甚至使z-异构体含量更低，并能够提升其长期稳定性，以及能够进一步实现降低其它杂质含量的效果，成为亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明就是为了解决上述技术问题，从而提供一种氨甲环酸氯化钠注射液及其制备方法。本发明的技术目的在于，一方面解决现有方法采用活性炭虽然能够实现较好的降低z-异构体含量，但是存在生产成本较高、生产过程较复杂的问题，且其长期稳定性有待提高的问题，提供一种不需要使用活性炭吸附的制备方法，并能提升其长期稳定性；另一方面解决现有不采用活性炭吸附的方法存在的z-异构体含量较高，且其它有关杂质含量较高的问题。

2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明首先提供了一种氨甲环酸氯化钠注射液的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)向配液罐中加入占处方量65～80％的注射用水，然后加入占注射用水总质量0.1～0.3％的乙二胺四乙酸，再加入处方量五分之二的氨甲环酸和处方量的氯化钠，调节ph值为6.5～6.8，搅拌至溶解；

5、(2)向步骤(1)所得物中加入处方量五分之三的氨甲环酸，并加入占注射用水总质量0.05～0.2％的柠檬酸钾，调节ph值为6.8～7.0，搅拌至溶解；

6、(3)向步骤(2)所得物中补加注射用水至全量，调节ph为7.0～8.0，然后将溶液冷却至20～30℃；

7、(4)将步骤(3)所得物经过滤、灌装和灭菌，即得所述氨甲环酸氯化钠注射液。

8、本发明采用的上述制备方法，是通过将氨甲环酸原料分批采用不同的添加剂进行处理，并通过控制其ph值，从而很好实现了在整个配制过程中从初始阶段到结束阶段均能够很好去除金属离子的目的，使得本发明制备得到的氨甲环酸氯化钠注射液中z-异构体的含量得到大幅度降低，可达到甚至优于添加活性炭的吸附效果，另外注射液的稳定性得到大大提升，其在保存长达36个月之后，z-异构体含量基本不出现变化。更重要的是，本发明方法实现了注射液中其它有关杂质的含量极低的效果，大大提升了注射液的品质。

9、而如背景技术中记载的文献所示，现有方法要么存在z-异构体的含量较高，要么是其长期稳定性较差，要么注射液中有关杂质的含量较高，无法实现本发明的效果，其提供的注射液的品质也远远达不到本发明的要求。

10、另外，如本发明对比例所示，当本发明中仅添加乙二胺四乙酸时，虽然能够通过络合去除金属离子，但无法达到本发明的上述效果。且本发明对氨甲环酸的分批次处理，在第二批处理中由于添加有柠檬酸钾，能够高效促进热原的去除和对重金属离子的络合，并使得注射液中的有关杂质得到大幅度去除，效果极其优异。

11、进一步的是，本发明的氨甲环酸氯化钠注射液的原料组分包括：氨甲环酸0.5～1g、氯化钠0.5～0.85g、乙二胺四乙酸0.1～0.3g、柠檬酸钾0.05～0.2g、注射用水100ml。

12、进一步的是，步骤(1)中所述注射用水的温度为60～70℃。

13、进一步的是，步骤(1)到步骤(3)中调节ph采用酸碱调节剂。

14、进一步的是，所述酸碱调节剂为5％稀盐酸或1％氢氧化钠溶液。

15、进一步的是，步骤(1)和步骤(2)中所述搅拌的频率为30hz。

16、进一步的是，步骤(3)中所述过滤为先经0.45μm滤芯过滤，然后经0.22μm滤芯过滤。

17、进一步的是，步骤(3)中所述灌装工艺如下：采用多层共挤输液用膜、接口及组合盖进行制袋，制袋成型上膜温度145～190℃、下膜温度：90～120，热合时间：0.8～1.8s，压力：0.35～0.60mpa；胫热合温度140～180℃、热合时间：1.5～4.5s，压力：0.3～0.6mpa，然后将药液灌装于膜制袋中封口。

18、进一步的是，步骤(3)中所述灭菌的操作为于121℃灭菌处理10～15min。

19、本发明还提供了一种氨甲环酸氯化钠注射液，其由上述方法制备得到，本发明的氨甲环酸氯化钠注射液的品质极佳。

20、本发明的有益效果如下：

21、(1)本发明提供的氨甲环酸氯化钠注射液的制备方法无需使用活性炭吸附即可达到很低的z-异构体含量，解决了添加活性炭带来的生产成本较高、制备过程复杂的问题；

22、(2)本发明制备得到的氨甲环酸氯化钠注射液中其它有关杂质含量极低，且该注射液的长期稳定性极佳，在长达36个月的保存时间下有关物质的含量变化极小。