维生素D纳米胶束口服溶液及其制备方法与流程

本申请涉及医药制剂，具体涉及一种维生素d纳米胶束口服溶液及其制备方法。

背景技术：

1、维生素d的主要作用包括促进钙、磷在肠道吸收，通过抑制甲状旁腺素（pth）的释放，维持血清钙磷稳定，使骨骼恰当矿化，减少钙从肾脏排泄等。维生素d作用于肠道、肾脏、骨骼以调节钙磷代谢，在小肠中，维生素d促进钙、磷的吸收，在肾脏中，维生素d增加肾小管对钙、磷的重吸收，以维持正常的血钙、磷水平，从而维持正常的骨代谢平衡，在骨骼中，维生素d的作用尚不完全清楚，目前所知的作用包括：①促进骨基质形成及类骨质的矿化；②促进成骨细胞的分化，促进碱性磷酸酶、骨钙素等蛋白的合成；③诱导核因子-κb 受体激活因子配体的表达，从而促进成骨细胞增殖，促进破骨细胞的活化；因此，维生素d对成骨细胞有直接刺激作用，对破骨细胞有间接刺激作用。

2、维生素d缺乏症是维生素d缺乏后所表现出来的一系列病症，由于维生素d缺乏等导致血清钙水平浓度低，则甲状旁腺素会刺激破骨细胞的骨吸收，将储存在骨骼中的矿物质释放到血液中，从而保持正常血钙水平，如果甲状旁腺素持续升高引起血清磷酸盐降低，则会发生骨骼疾病（佝偻病和软骨病）。维生素d不足的发生率很高，大约为30％~50％，需要进行补充。现今的佝偻病不仅发生在阳光受限的温带地区，还发生在阳光充足的地区。维生素d为脂溶性，为了解决其溶解度问题，传统方法通常将其制备成为油性基质的滴剂。维生素d对热、光、氧极为敏感，易降解，制剂处方中含有大量抗氧剂和大量油脂性溶剂，存在安全性风险，尤其是维生素d不足的高危人群（婴幼儿、孕妇和老年人）安全性风险更高。维生素d不足的最大人群是新生儿和婴幼儿，根据《中国居民膳食指南》，推荐维生素d补充剂量应根据体重进行调整，单剂量包装的滴剂（胶囊型），不能按照需求准确调整剂量，不能完全满足临床需求。

技术实现思路

1、基于此，本申请的目的包括提供一种维生素d纳米胶束制剂及其制备方法，该维生素d纳米胶束制剂不含有抗氧剂，稳定性好，安全性高，给药剂量可调节，依从性高。

2、为实现上述目的，提供了如下技术方案：

3、一种维生素d纳米胶束制剂，其包括主料维生素d以及辅料；

4、所述辅料包括15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和甘氨胆酸；

5、所述维生素d、所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和所述甘氨胆酸的重量比为1：（5~20）：（2~10）。

6、在其中一实施例中，所述辅料还包括枸橼酸；

7、所述枸橼酸占所述维生素d纳米胶束制剂总重量的0.05%~0.5%。

8、一种维生素d纳米胶束制剂，所述维生素d纳米胶束制剂为溶液剂，所述溶液剂的ph值为4.5~6.5；

9、每1ml的所述溶液剂中包括：400iu~800iu的维生素d、100mcg~400mcg的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、40mcg~200mcg的甘氨胆酸和溶剂。

10、在其中一实施例中，每1ml的所述溶液剂中还包括0.05%~0.5%的枸橼酸。

11、一种维生素d纳米胶束制剂的制备方法，包括如下步骤：

12、将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯加热至45℃~55℃，维持温度45℃~55℃的条件下，加入甘氨胆酸混合，再加入维生素d混合，制得第一混合液，其中，所述维生素d、所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和所述甘氨胆酸的重量比为1：（10~30）：（4~12）；

13、将溶剂加热至45℃~55℃后加入到所述第一混合液中混合，制得第二混合液；

14、可选地，向所述第二混合液中加入枸橼酸混合，制得第三混合液；

15、调节所述第二混合液或者所述第三混合液的ph值为4.5~6.5，过滤，制得所述维生素d纳米胶束制剂。

16、在其中一实施例中，加入甘氨胆酸混合的搅拌速度为150r/min~300r/min；和/或

17、加入甘氨胆酸混合的搅拌速度为150r/min~300r/min；和/或

18、将溶剂加热至45℃~55℃后加入到所述第一混合液中混合的搅拌速度为150r/min~300r/min。

19、在其中一实施例中，向所述第二混合液中加入枸橼酸混合前，将所述第二混合液冷却至20℃~30℃。

20、在其中一实施例中，用氢氧化钠水溶液调节所述第二混合液或者所述第三混合液的ph值。

21、在其中一实施例中，制备所述维生素d纳米胶束制剂的过程中的光强度不超过200lx。

22、在其中一实施例中，用孔径0.2μm~0.25μm的滤膜过滤。

23、本申请通过将脂溶性的维生素d与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和甘氨胆酸自组装形成纳米胶束，维生素d纳米胶束粒径分布均匀，提高了维生素d在水中的分散性，粒度值能够稳定在一定范围内，长期储存过程中不易聚集，更有利于药品稳定性。

24、本申请的制备方法操作简单，原料易得，成本低，适合工业生产和应用。

技术特征：

1.一种维生素d纳米胶束制剂，其特征在于，其包括主料维生素d以及辅料；

2.如权利要求1所述维生素d纳米胶束制剂，其特征在于，所述辅料还包括枸橼酸；

3.一种维生素d纳米胶束制剂，其特征在于，所述维生素d纳米胶束制剂为溶液剂，所述溶液剂的ph值为4.5~6.5；

4.如权利要求3所述维生素d纳米胶束制剂，其特征在于，每1ml的所述溶液剂中还包括0.05%~0.5%的枸橼酸。

5.一种维生素d纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

6.如权利要求5所述维生素d纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，加入甘氨胆酸混合的搅拌速度为150r/min~300r/min；和/或

7.如权利要求5所述维生素d纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，向所述第二混合液中加入枸橼酸混合前，将所述第二混合液冷却至20℃~30℃。

8.如权利要求5所述维生素d纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，用氢氧化钠水溶液调节所述第二混合液或者所述第三混合液的ph值。

9.如权利要求5~8任一项所述维生素d纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，制备所述维生素d纳米胶束制剂的过程中的光强度不高于200lx。

10.如权利要求5~8任一项所述维生素d纳米胶束制剂的制备方法，其特征在于，用孔径0.2μm~0.25μm的滤膜过滤。

技术总结
本申请涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种维生素D纳米胶束制剂及其制备方法。所述维生素D纳米胶束制剂包括主料维生素D以及辅料，辅料包括15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯和甘氨胆酸，维生素D、所述15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯和所述甘氨胆酸的重量比为1：（5~20）：（2~10）。所述维生素D纳米胶束制剂溶液剂中，每1mL的溶液剂中包括：800IU的维生素D、100mcg~400mcg的15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯、40mcg~200mcg的甘氨胆酸和溶剂。所述维生素D纳米胶束制剂稳定性好，制备简单，应用范围广，具有工业生产价值。

技术研发人员：樊化平,黄宏轩,姚青
受保护的技术使用者：广州汉光药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22