基于遗传信息引导的精神疾病脑影像标记物构建方法

本发明属于神经影像标记物，具体是一种基于遗传信息引导的精神疾病脑影像标记物构建方法，所构建的标记物可用于精神疾病的跨疾病诊疗及特异性辅助诊疗。

背景技术：

1、精神分裂症(scz)、重度抑郁症(mdd)等精神疾病之间存在密切的关联和共患现象，例如，抑郁症患者与精神分裂症患者的阴性症状存在重叠，并且患有其中一种疾病的患者罹患另一种疾病的风险也会增加，这些现象表明精神疾病间存在共同及特异性的病因和神经机制。另一方面，不少精神疾病属于可遗传疾病，例如scz的遗传率约为60-80％[1,2]，mdd的遗传率约为30-50％[3]。基于精神疾病的全基因组关联研究(genome-wideassociation study,gwas)已确定了许多与疾病风险相关的单核苷酸多态性位点(snp)，在这些风险snp中，有些是两种疾病共有的，有些是特异于某种疾病。基于神经影像的研究报道了精神疾病之间存在共同的大脑结构的改变，例如对于scz和mdd，内侧前额叶的灰质体积改变同时出现在scz患者和mdd患者中，也发现了特异于一种疾病的大脑结构的改变，例如，前扣带皮层的体积减小在scz患者中特异性出现[4]。因此，scz和mdd等精神疾病之间存在共患和特异性现象。

2、传统的疾病共患和特异性研究多是基于病例-对照研究，属于单纯的关联分析，这样的方式往往缺乏泛化性，并很大程度上受到样本量的影响。疾病的脑影像改变可能受到多方面复杂因素的影响，故传统的病例-对照神经影像学分析面临着异质性的挑战，并且缺乏为这些神经影像学生物标志物提供因果信息的能力，这些问题都导致所得到的标记物不能在临床上进行进一步的推广和转化，尤其是应用于精神疾病的鉴别诊断、疾病共患诊疗及疾病的特异性诊疗时。因此，进一步精准探究疾病受到遗传因素引导的、具有因果效应的脑影像改变，构建可靠的遗传信息引导的精神疾病共享及特异脑影像标记物是十分关键且必要的。

3、owen,m.j.,a.sawa,and p.b.mortensen,schizophrenia.the lancet,2016.388(10039):p.86-97.

4、trubetskoy,v.,et al.,mapping genomic lociimplicates genes andsynaptic biology in schizophrenia.nature,2022.604(7906):p.502-508.

5、kendall,k.m.,et al.,the genetic basis ofmajor depression.psychol med,2021.51(13):p.2217-2230.

6、ma,m.,et al.,common anddistinctalterations ofcognitive functionandbrain structure in schizophrenia and major depressive disorder:a pilotstudy.front psychiatry,2021.12:p.705998.

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明拟解决的技术问题是，提出了一种基于遗传信息引导的精神疾病脑影像标记物构建方法。

2、本发明解决所述技术问题采用的技术方案是：

3、一种基于遗传信息引导的精神疾病脑影像标记物构建方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

4、1)获取精神疾病的gwas数据，并进行预处理；

5、2)提取多疾病独立共享的分子遗传位点和单疾病独立特异性的分子遗传位点；

6、3)设置共定位范围，将多疾病独立共享的分子遗传位点和单疾病独立特异性的分子遗传位点分别与共定位范围内的gwas数据进行共定位分析，得到存在共定位效应的分子遗传位点，进而提取共享分子遗传位点共定位的脑影像表型和特异性分子遗传位点共定位的脑影像表型；

7、4)通过孟德尔随机化分析判断步骤3)得到的脑影像表型与疾病之间是否存在因果效应，将与多疾病均存在显著因果效应的共享分子遗传位点共定位的脑影像表型作为共享脑影像表型，即多疾病共享脑影像标记物；将与单疾病存在显著因果效应的特异性分子遗传位点共定位的脑影像表型作为特异性脑影像表型，即单疾病的特异性脑影像标记物。

8、进一步的，步骤2)中，对gwas数据进行condfdr和conjfdr分析，将condfdr<0.01的分子遗传位点视为单疾病相关的分子遗传位点，将conjfdr<0.05的分子遗传位点视为多疾病共享的分子遗传位点；采用千人基因组模板计算获得单疾病独立相关的分子遗传位点和多疾病独立共享的分子遗传位点；若某种疾病独立相关的分子遗传位点与其它疾病独立相关的分子遗传位点和多疾病独立共享的分子遗传位点之间相关性小于0.1的分子遗传位点定义为该疾病独立特异性的分子遗传位点。

9、进一步的，步骤3)中，共定位范围为多疾病独立共享的分子遗传位点和单疾病独立特异性的分子遗传位点上、下250kb范围内的所有分子遗传位点。

10、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

11、1.本发明充分利用精神疾病的全基因组关联结果，提取多疾病共享和单疾病特异性的分子遗传位点，进一步利用因果遗传学分析方法，结合了脑影像标记物与疾病之间的因果信息，提取受分子遗传位点调控且对疾病有因果效应的多疾病共享的脑影像标记物和单疾病特异性的脑影像标记物。与传统的病例-对照研究方法相比，本发明能有效利用疾病的遗传信息，将遗传信息与脑影像结合起来，提高诊断的精确度和生物学可解释性，并且具有良好的疾病可扩展性，从而更好地服务于精神疾病的临床诊疗和精准医疗。

12、2.通过在首发患者中进一步验证了本发明所提出的标记物的有效性，具有更好的临床适用性，这将有利于疾病的鉴别诊断、疾病共患的诊疗及疾病特异性的诊疗方案的设计。针对精神疾病患者症状存在共患的情况，基于疾病间共享和特异性的遗传信息导向的具有因果信息的脑影像标记物的提示，更加有助于疾病的鉴别诊断、临床共病的诊断和识别，有助于构建个体化诊断模型，为治疗提供具有生物学意义的靶向信息。本发明提出的标记物构建方法可扩展于多种存在临床症状重叠的任意两种精神疾病之间分析，更加有助于难鉴别疾病的诊断和治疗，从而更好地服务于临床。

技术特征：

1.一种基于遗传信息引导的精神疾病脑影像标记物构建方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的基于遗传信息引导的精神疾病脑影像标记物构建方法，其特征在于，步骤2)中，对gwas数据进行condfdr和conjfdr分析，将condfdr<0.01的分子遗传位点视为单疾病相关的分子遗传位点，将conjfdr<0.05的分子遗传位点视为多疾病共享的分子遗传位点；采用千人基因组模板计算获得单疾病独立相关的分子遗传位点和多疾病独立共享的分子遗传位点；若某种疾病独立相关的分子遗传位点与其它疾病独立相关的分子遗传位点和多疾病独立共享的分子遗传位点之间相关性小于0.1的分子遗传位点定义为该疾病独立特异性的分子遗传位点。

3.根据权利要求1所述的基于遗传信息引导的精神疾病脑影像标记物构建方法，其特征在于，步骤3)中，共定位范围为多疾病独立共享的分子遗传位点和单疾病独立特异性的分子遗传位点上、下250kb范围内的所有分子遗传位点。

4.根据权利要求1～3任一所述的基于遗传信息引导的精神疾病脑影像标记物构建方法，其特征在于，所述精神疾病是指以脑弥漫性损伤为特征的、具有复杂遗传特性的精神类疾病，包括精神分裂症、躁郁症、抑郁症、焦虑症、强迫症和自闭症。

技术总结
本发明为一种基于遗传信息引导的精神疾病脑影像标记物构建方法，首先获取精神疾病的GWAS数据，并进行预处理；然后，提取多疾病独立共享的分子遗传位点和单疾病独立特异性的分子遗传位点，并进行共定位分析，提取共享分子遗传位点共定位的脑影像表型和特异性分子遗传位点共定位的脑影像表型；最后，通过孟德尔随机化分析判断脑影像表型与疾病之间是否存在因果效应，将与多疾病均存在显著因果效应的共享分子遗传位点共定位的脑影像表型作为多疾病共享脑影像标记物，将与单疾病存在显著因果效应的特异性分子遗传位点共定位的脑影像表型作为单疾病的特异性脑影像标记物。该方法充分利用了疾病的遗传信息，将遗传信息与脑影像相结合，提高了精确度和生物学可解释性，有助于疾病的鉴别诊断、临床共病的诊断和识别。

技术研发人员：于春水,秦文,谢颖滢,付继莲,丁皓
受保护的技术使用者：天津医科大学总医院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8