一种药物球囊及其制备方法与流程

本技术涉及医疗器械，具体为一种药物球囊及其制备方法。

背景技术：

1、经皮腔内血管成形术是通过对血管进行机械扩张的原理，治疗血管狭窄以及闭塞，临床数据证明单纯的机械扩张可以实现40%-60%有效的血管再狭窄抑制，但机械扩张、内腔处理和异物植入所造成的血管损伤，会带来严重的血管应激反应，是造成后续血管腔道再狭窄的主要因素。而输送和使用血管抑制药物，避免血管再狭窄，成为了主要的后续处理方式，其中药物涂层球囊得到了广泛应用。

2、药物涂层的药物种类以及药物作用机理可分为如下，莫司类药物为免疫抑制剂，紫杉醇类药物为抗增殖类药物。另外还有药物巴马司他作为抗细胞迁移剂，内皮生长因子以及雌激素作为促血管形成剂，但以上药物并没有作为产品，最终在血管内器械得到应用。

3、紫杉醇由于不溶于水，结晶度高，易造成的远端微循环栓塞，并且由于对于细胞的毒性作用，导致药物在血管循环远端累积所造成的系统毒性，这是紫杉醇药物器械产品长期致死率偏高的原因。而西罗莫司治疗范围较宽，安全边际大，具有有效的组织抑制作用。但是西罗莫司组织吸收相对较慢，因此，西罗莫司及其配方需考虑避免药物颗粒脱落，提高血管内皮附着、提高组织渗透以及持续作用等机理需求。

4、综上所述，西罗莫司亲脂性不高、组织保留相对较差、组织吸收较慢，难于粘附于球囊表面，需要更加先进的载药基质、药物配方，以发挥西罗莫司的安全性及其药理特性。

技术实现思路

1、本技术的目的在于提供一种药物球囊及其制备方法，采用莫司类药制备药物球囊，实现药物球囊同时具有较高的安全性、血管内皮附着性、组织渗透能力以及可持续作用的性能。

2、为实现上述目的，本技术提供如下技术方案：一种药物球囊，包括球囊囊体，所述球囊囊体外表面形成有药物涂层，所述药物涂层包括质量分数为1.5-5%的粘合剂、9-20%促透剂、15-35%的亲水性赋形剂、15-35%的免疫抑制剂西罗莫司、15-35%药物载体和9-20%的基质，所述药物载体为具有支化单体的阳离子型纳米结构的三维空间结构，用于包裹和释放免疫抑制剂西罗莫司并能与血管粘附，所述基质为正电性用于将药物涂层与血管粘附同时抑制新生的内膜增生保护血管。

3、本技术的药物球囊的药物涂层采用具有支化单体的阳离子型纳米结构的三维空间结构的药物载体，将西罗莫司通过三维空间结构进行包裹和释放并能与血管粘附，该药物载体的阳离子与血管壁内膜双分子层上的磷酸基结合的同时可以增加药物渗透能力，支化单体控制药物载体阳离子的数量，防止高浓度阳离子造成细胞膜破裂，同时基质与带负电的血管产生粘附作用，将药物涂层与血管粘附同时抑制新生的内膜增生保护血管实现血管内皮附着，实现药物涂层在血管内皮附着的同时安全性高，组织渗透能力强并且可缓慢释放持续作用强。

4、进一步的，药物载体采用树枝状大分子，树枝状大分子起到载药、提高内皮附着以及持续作用。树枝状大分子是一类具有树枝状结构、由低聚物通过枝化单元重复、线性连接而成的大分子，通常由内核、聚合物主链和树枝单元的侧链组成，是一种具有高度枝化结构的单分散聚合物。其结构从核心分子出发，不断地向外重复支化生长而得到的结构类似于树状的大分子，即核心经过分支长到一定长度后以分成两个分枝，如此重复进行，直到长成像球形一样的树丛。通过这种不断地重复生长枝化，形成类似于树枝状结构的大分子，随着聚合代数的增加，枝化程度不断扩展，最终形成封闭的三维球体结构。目前，科学界累积合成了200多种树枝状大分子，最常见的有聚酰胺-胺（polyamidoamine，pamam）、聚赖氨酸（poly(l-lysine)，pll）聚乙烯亚胺（polyethylenimine，pei）、聚丙烯亚胺（poly(propylene imine)，ppi）等，这些高分子通过外端基修饰为阳离子，可以用于药涂球囊中对于西罗莫司的包裹和释放。树枝状大分子内部藏有广阔空腔结构，表面密布活性官能团，这样的结构使其可以内部载药，也可以表面载药。外部载药通常为与活性官能团共价结合，或者与阳离子表面静电络合；而内部载药通常为空腔包载，但同时存在将药物当做枝化单元通过共价偶联到树枝状结构上的可能。极大增加了载药能力，解决载药量不足以及为满足载药量导致涂层过厚的问题，研究发现，硬脂酸镁结合树枝状大分子使用可以提高内皮附着同时利于渗透入组织持续有效作用。二甲双胍结合树枝状大分子的阳离子可以提高内皮附着与血管结合同时保护血管。虫胶结合碘普罗胺和树枝状大分子使用可以增加药物与球囊表面结合同时利于与血管接触时释放药物并附着于血管。

5、进一步的，所述基质采用胍类化合物，胍又称亚胺基甲二胺，是一类含氮有机化合物，晶状固体，有强碱性，也称“氨基甲脒” ，一般以盐的形式使用。由于胍类化合物是一类强碱（pk=13.6）, 在一般的生理环境中处于完全质子状态，并能在较宽的ph范围内保持正电性，能与带负电的血管产生粘附作用，因此选取胍这一类化合物作为基底，包括胍、山羊豆碱、十甲烯基缩二胍、十二甲烯基缩二胍、双胍、二甲双胍、苯乙双胍、盐酸丁二胍。胍类化合物。

6、进一步的，所述亲水性赋形剂采用碘普罗胺，药物涂层通过碘普罗胺亲水赋形，结合虫胶与二甲双胍，增强药物涂层粘附性，亲水性赋形剂可以增加药物与球囊表面结合度，涂层中加入碘普罗胺可以使涂层具有较多孔隙，提高药物颗粒的生物利用度，虽然碘普罗胺易溶于血液，输送效率低，但是结合虫胶和硬脂酸镁使用可得到改善。

7、进一步的，所述胍类化合物采用二甲双胍，动物和体外研究表明，二甲双胍对几种心血管疾病具有保护作用，包括心肌梗死、肥厚和糖尿病性心肌病，这些疾病会导致心功能不全，并可能演变为心力衰竭。二甲双胍主要通过作用于血管内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞而发挥功能，并通过阻断yap信号分子的激活抑制了tgfβ1诱导的内皮细胞自噬，抑制了新生的内膜增生，从而可能对血管起到保护作用。二甲双胍能与带负电的血管产生粘附作用、能抑制内膜增生，不但可以应用为基质，同时对于血管具有保护作用，因此可以应用于药物球囊的药物涂层。

8、进一步的，促透剂采用硬脂酸锌或硬脂酸镁，促透剂可以提高药物流动性；降低药物颗粒及结晶，有利于药物渗透组织内膜，虽然硬脂酸镁吸附性差，涂层更脆易成碎片，但是结合碘普罗胺和树枝状大分子使用可得到可改善。

9、进一步的，粘合剂采用虫胶，虫胶作为优选是由于其作为粘合剂增强粘附性、成膜剂，使配方成膜包裹于药球上，增加牢固度，同时作为亲脂性赋形剂增加药物与血管接触并释放药物。

10、进一步的，本技术还提供一种药物球囊的制备方法，具体包括，将球囊囊体充盈至6-14atm，将1.5-5%的基底和粘合剂、9-20%促透剂、15-35%的亲水性赋形剂、15-35%的免疫抑制剂西罗莫司、15-35%药物载体和9-20%的基质充分溶解在甲醇中形成混合液，将混合液涂覆在球囊囊体外表面形成药物涂层。

11、优选的，将混合液涂覆在球囊囊体外表面形成药物涂层具体包括，将混合液采用浸涂、气压喷涂或超声喷涂方式涂覆在球囊囊体外表面形成药物涂层。

12、优选的，将混合液涂覆在球囊囊体外表面形成药物涂层具体包括，采用超声喷涂将混合液均匀喷涂在球囊囊体外表面至少1次后干燥固化形成药物涂层。

13、树枝状大分子载药结合超声喷涂，使涂层表面平整牢固，减少药物的脱落，保证使用时的载药量仍能满足要求。

14、本技术还提供一种带药腔双层药物球囊，包括球囊囊体，球囊囊体包括球囊外层和球囊内层，球囊外层开设有若干微孔，球囊内层位于球囊外层内侧，球囊外层和球囊内层之间形成有与微孔连通的药腔，球囊外层靠近球囊内层一侧表面光滑，球囊内层靠近球囊外层一侧表面为带有若干凹槽的光滑面，当球囊充盈后，若干凹槽形成凹凸不平的结构，因此球囊内层与球囊外层之间的药腔保持一定的存药空间，药腔的存在使得治疗过程中输送药物不易因压力过大损伤血管。

15、本技术还提供另外一种带药腔双层药物球囊，包括球囊囊体，球囊囊体包括球囊外层和球囊内层，球囊外层开设有若干微孔，球囊内层位于球囊外层内侧，球囊外层和球囊内层之间形成有与微孔连通的药腔，球囊外层远离球囊内层一侧设有若干锚定件，当球囊充盈后，若干锚定件在球囊外层与血管内壁贴合后，锚定件受力支撑在球囊外层和血管内壁之间，将球囊外层向球囊内层挤压，受挤压位置球囊外层靠近球囊内层，不设置锚定件的位置球囊外层远离球囊内层，从而将药腔分隔成若干子药腔。

16、本技术还提供又一种带药腔双层药物球囊，包括球囊囊体，球囊囊体包括球囊外层和球囊内层，球囊外层开设有若干微孔，球囊内层位于球囊外层内侧，球囊外层和球囊内层之间形成有与微孔连通的药腔，球囊外层和球囊内层之间设有若干支撑件，当球囊充盈后，支撑件支撑在球囊外层和球囊内层之间，若干支撑件使得球囊外层和球囊内层至少不完全贴合，使得药腔保持一定的存药空间。

17、与现有技术相比，本技术的有益效果是：

18、本技术的药物球囊的药物涂层采用具有支化单体的阳离子型纳米结构的三维空间结构的药物载体，将西罗莫司通过三维空间结构进行包裹和释放，该药物载体的阳离子与血管壁内膜双分子层上的磷酸基结合的同时可以增加药物渗透能力，支化单体控制药物载体阳离子的数量，防止高浓度阳离子造成细胞膜破裂，同时基质与带负电的血管产生粘附作用，将药物涂层与血管粘附同时抑制新生的内膜增生保护血管实现血管内皮附着，实现药物涂层在血管内皮附着的同时安全性高，组织渗透能力强并且可缓慢释放持续作用强；

19、本技术的药物球囊的药物涂层通过碘普罗胺亲水赋形，结合虫胶与二甲双胍，增强药物涂层粘附性；

20、本技术的药物球囊的药物涂层通过树枝状大分子载药结合超声喷涂，使涂层表面平整牢固，减少药物的脱落，保证使用时的载药量仍能满足要求；

21、本技术的药物球囊的药物涂层的药物载体选用树枝状大分子，树枝状大分子内部藏有广阔空腔结构，表面密布活性官能团，充分载药的同时，其阳离子基团能增加药物与有一定负电性的血管壁的吸附能力以及药物渗透能力，增加药物利用率，树枝状大分子形成的三维空间大分子其表面的活性基团可修饰可调节，可与药物结合增加载药量，三维空间大分子空间结构大小与载药量可通过调整聚合的代数来控制，如聚酰胺-胺（pamam）2代、3代、4代，可选用不同聚合单体进行聚合制作，使大分子具有可降解性，如聚l--赖氨酸(pll)；

22、通过实验证明，本技术的药物球囊可满足28天缓慢释放，可持续作用于目标位置，延长治疗周期，提高抑制效果。