布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物及应用的制作方法

本发明涉及布洛芬凝胶贴膏制备，更具体地说是涉及布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物、制备方法及应用。

背景技术：

1、布洛芬是一种芳基烷酸类非甾体抗炎药，是世界卫生组织、美国fda唯一共同推荐的儿童退烧药。布洛芬是一种外消旋体，而其主要活性成分为右布洛芬。与市面上直接采用布洛芬作为原料药不同，选用右布洛芬作为原料药，间接提高了有效成分利用率，更加适用于改剂型的尝试。

2、目前市面上主要为口服布洛芬制剂用于小儿退热，但是口服制剂会产生不可避免的胃肠道副作用风险，且对于儿童用药存在顺应性差等问题，尤其是小儿夜间发热时，给父母带来不可避免的压力和劳顿。直肠给药可改善口服的副作用，但是仍然存在顺应性不佳的问题。现有的外用制剂如凝胶剂一定程度上可改善口服副作用和顺应性问题，但其存在给药剂量不准确，沾染衣物造成药物损失的问题。凝胶贴膏给药剂量确定，背衬层能起到保护作用，并且还有与皮肤相容性好，保湿且透气，刺激性弱，揭下后无残留等优点，与其他制剂产品相比，具有可长时间贴敷的优势。但是其也存在外用制剂所具有的普遍问题，如药物皮肤透过量不足和药效不明显等。而且，常规凝胶贴膏研究方向仅为更改常规促渗剂的种类和用量以调整药物的透过量，并不考虑不同温度下的透皮差异。

3、因此，如何提供一种温敏型透皮促进组合物并将其应用于制备布洛芬凝胶贴膏中是本领域技术人员亟需解决的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物，包括：促渗剂6-18g、表面活性剂4-6g、丙二醇60-80g、酒石酸5-10g、骨架材料60-100g、部分中和聚丙烯酸钠50-80g、填充剂6.5-18g、交联剂1.5-4.5g和保湿剂200-400g；其中，所述促渗剂包括薄荷脑1-3g和高级脂肪酸异丙酯5-15g；所述高级脂肪酸异丙酯为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或硬脂酸异丙酯中的任意一种。

2、在上述技术方案中，所述表面活性剂为聚山梨酯80。

3、在上述技术方案中，所述骨架材料包括聚乙烯醇15-25g、明胶/海藻酸钠25-35g和羧甲基纤维素钠20-40g。

4、在上述技术方案中，所述填充剂包括高岭土5-15g和二氧化钛1.5-3g。

5、在上述技术方案中，所述交联剂包括甘羟铝0.5-1.5g和依地酸二钠1-3g。

6、本发明的另一目的还在于提供上述技术方案中的温敏型透皮促进组合物在制备布洛芬凝胶贴膏中的应用。

7、本发明的另一目的还在于提供一种布洛芬凝胶贴膏，包括：温敏型透皮促进组合物、右布洛芬60-80g和纯化水400-500g。

8、上述布洛芬凝胶贴膏的制备方法包括：

9、1)按照质量配比称取原辅料；

10、2)将骨架材料的水溶液、填充剂、交联剂、部分中和聚丙烯酸钠、表面活性剂加入部分保湿剂中，搅拌分散均匀，得体系1；

11、3)将酒石酸的水溶液、右布洛芬、促渗剂加入到丙二醇中，40℃条件下搅拌均匀，得体系2；

12、4)将体系2快速加入至体系1中，搅拌，搅拌过程中分次加入剩余保湿剂，制得膏体；

13、5)膏体迅速转移至涂布机进行涂布，然后按照所需制剂面积裁切，密封袋密封保存，室温下交联固化，获得布洛芬凝胶贴膏。

14、经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，虽然温度升高存在分子热运动加剧和脂质流动性增强的现象，透过量的提高是可以预见的。但本发明针对发热症状进行的不同温度下的处方透过研究，是以探究温度对处方组合带来的具体影响为目的，并且研究过程中意外发现本发明在不同温度下透过量差异巨大(4～5倍)，远远大于单纯药物溶液不同温度下的差异，证明本发明对药物透过的增强作用不仅仅是由于分子热运动加剧和脂质流动性增强等自然现象。本发明基本采用凝胶贴膏制剂的常规辅料和制备方法，但是从不同于常规的研究角度(仅仅是改善促渗剂种类和用量以调整药物的透过量，并不考虑不同温度下的透皮差异)进行处方筛选，得到了更适用于发热人群的促渗组合。而且其在应用过程中，当发热症状减轻，温度下降时又能大幅度减少药物透过量，产生一种自调控的作用，减少了药物的过量暴露，从而提高了产品的安全性。

15、关于本发明的组合物促渗加强机制的研究，参考常见的温敏材料如聚(n-异丙基丙烯酰胺)，我们考虑常规辅料的组合在特定种类和配比下，形成了相似的温敏结构体系，但不同之处在于此体系的温敏表现并非聚(n-异丙基丙烯酰胺)的体积缩涨，而体现在特定促渗剂与特定骨架材料的结合与释放，由此发挥了远超于常规处方的促渗效果。进一步的研究发现，高级脂肪酸异丙酯的酯基作为氢键受体可与骨架材料中的氢键供体如羟基相结合，在温度较低时氢键作用力较为稳定，高级脂肪酸异丙酯分子可以依附储存于骨架材料之间而不容易释放至皮肤起到由其脂肪酸长链带来的促渗作用。随着温度升高，氢键发生断裂的同时异丙基为防止熵减从而自由能增加产生了疏水结合作用，此时高级脂肪酸异丙酯分子倾向于聚集并远离骨架材料，温度越高氢键作用力越弱而疏水结合作用力越强，这种倾向也越明显，此过程表现为高级脂肪酸异丙酯分子在温度升高时从骨架材料之间快速释放且温度越高释放速率越快。同时，高级脂肪酸异丙酯在较高温度下的聚集现象进一步强化了促渗剂对细胞间隙的疏通和对脂质的扰乱作用。对此，本发明使用一些非特定辅料的处方(对比例3)与本发明透过量进行对比验证。进而，以后续的动物药效实验，验证了本发明在活体上优异的温敏和透皮性能，加速退烧的过程。

技术特征：

1.一种布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物，其特征在于，包括：促渗剂6-18g、表面活性剂4-6g、溶剂60-80g、ph调节剂5-10g、骨架材料60-100g、部分中和聚丙烯酸钠50-80g、填充剂6.5-18g、交联剂1.5-4.5g和保湿剂200-400g；其中，所述促渗剂包括薄荷脑1-3g和高级脂肪酸异丙酯5-15g；所述高级脂肪酸异丙酯为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或硬脂酸异丙酯中的任意一种；所述骨架材料包括聚乙烯醇15-25g、明胶/海藻酸钠25-35g和羧甲基纤维素钠20-40g。

2.根据权利要求1所述的一种布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物，其特征在于，所述表面活性剂为聚山梨酯80。

3.根据权利要求2所述的一种布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物，其特征在于，所述溶剂为丙二醇。

4.根据权利要求3所述的一种布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物，其特征在于，所述ph调节剂为酒石酸。

5.根据权利要求4所述的一种布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物，其特征在于，所述填充剂包括高岭土5-15g和二氧化钛1.5-3g。

6.根据权利要求5所述的一种布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物，其特征在于，所述交联剂包括甘羟铝0.5-1.5g和依地酸二钠1-3g。

7.权利要求6所述的温敏型透皮促进组合物在制备布洛芬凝胶贴膏中的应用。

8.一种布洛芬凝胶贴膏，其特征在于，包括：温敏型透皮促进组合物、右布洛芬60-80g和纯化水400-500g。

9.权利要求8所述的一种布洛芬凝胶贴膏的制备方法，其特征在于，过程包括：

技术总结
本发明公开了一种布洛芬凝胶贴膏用温敏型透皮促进组合物及应用，属于布洛芬凝胶贴膏制备技术领域，包括：促渗剂、表面活性剂、溶剂、pH调节剂、骨架材料、部分中和聚丙烯酸钠、填充剂、交联剂和保湿剂；其中，所述促渗剂包括薄荷脑和高级脂肪酸异丙酯；所述高级脂肪酸异丙酯为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或硬脂酸异丙酯中的任意一种；所述骨架材料包括聚乙烯醇、明胶/海藻酸钠和羧甲基纤维素钠；该组合物用于制备布洛芬凝胶贴膏，表现优异的透皮促进效果和温度敏感特性，降温效果与口服布洛芬一致，且对肠道无副作用。

技术研发人员：顾丹辉,邱彦,杨冠宇,张林林,呼瑞
受保护的技术使用者：乐明药业（苏州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1