透明质酸基水凝胶在制备氟离子缓释剂中的应用

本发明涉及水凝胶，更具体地，涉及透明质酸基水凝胶在制备氟离子缓释剂中的应用。

背景技术：

1、氟离子对牙齿具有重要的保护作用，其可以抑制牙齿的脱矿，促进已经有脱矿的牙齿的修复，预防正畸治疗后托槽周围白垩斑的产生。

2、常用于预防和治疗牙齿的相关疾病的氟离子吸附释放材料多种多样。传统的氟离子吸附释放材料为活性氢氧化铝等金属氢氧化物以及盐类氟化物泡沫，这些吸附释放材料对ph值敏感、自身容易降解及析出，生物安全性低。

3、水凝胶材料是一种能够迅速吸收、保持水分并且稳定的三维网格结构聚合物，近年来已有相关研究将其应用于氟离子释放剂，比如名称为用于牙科漆的多酚/peg基水凝胶体系的中国专利。

4、在正畸托槽周围釉质脱矿、釉质缺损的预防与治疗中，由于该应用场景是一个较长的周期，因此要求氟离子释放剂具有长效且稳定的氟离子释放效果。但现有较多的水凝胶氟离子释放剂存在氟离子突释现象，且释放的时间较短，水凝胶及氟离子均无法稳定以及长期地作用于目标区域，从而无法应用于上述的场景中或应用时需频繁换药。

5、此外，为了更好地发挥水凝胶氟离子释放剂的效果，通常先在对应部位施药(水凝胶前驱液)，再成胶，但该使用方式对水凝胶有较高的要求：一方面，由于使用于复杂的口腔环境，施药部位的唾液极易污染水凝胶前驱液，故需要水凝胶前驱液能快速成胶；另一方面，对于不规则的釉质缺损，需要保证水凝胶前驱液的有效成胶，以实现水凝胶对釉质缺损位置的有效填充或接触。目前水凝胶氟离子释放剂难以同时到到这些要求。

6、因此，研发一种成胶速度快、能有效成胶、且能长效和稳定释放的氟离子的水凝胶氟离子释放剂具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的首要目的是克服上述现有技术中水凝胶氟离子释放剂的长效稳定释放效果不佳、不能同时满足快速成胶和有效成胶的要求的问题，提供一种透明质酸基水凝胶在制备氟离子缓释剂中的应用。

2、本发明的进一步目的是提供一种氟离子缓释剂。

3、本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

4、本发明提供透明质酸基水凝胶在制备氟离子缓释剂中的应用，所述氟离子缓释剂由所述透明质酸基水凝胶的前驱液与氟源现配现用，所述透明质酸基水凝胶的前驱液包括a组分和b组分，所述a组分的制备方法包括如下步骤：

5、s1.甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸和糠胺混合，反应，得到呋喃-甲基丙烯酸酯改性透明质酸；

6、s2.呋喃-甲基丙烯酸酯改性透明质酸和马来酰亚胺混合，反应，得到双改性基团透明质酸；

7、s3.将双改性基团透明质酸、光引发剂和溶剂混合，即得a组分；

8、所述b组分为巯基聚乙二醇溶液，所述a组分中的双改性基团透明质酸和b组分中的巯基聚乙二醇的质量比为1：(2.5～5.0)；

9、所述氟离子缓释剂的氟源为含氟离子的磁性介孔纳米颗粒。

10、本发明的氟离子缓释剂的透明质酸基水凝胶中的主要成分双改性基团透明质酸首先在甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸接枝呋喃基团，然后再通过呋喃基团与马来酰亚胺反应，形成类降冰片烯基团，得到同时具备甲基丙烯酸酯基团和类降冰片烯基团两种光交联基团的透明质酸。该透明质酸基水凝胶的前驱液(将a组分和b组分混合后)在紫外光直射下实现0.5s的快速自愈而成胶，成胶速度领先于现有的水凝胶材料，满足了其制备成氟离子缓释剂后需要快速成胶的要求；此外，该水凝胶的前驱液不仅可以在紫外光照下成胶，也可以在无紫外光的条件下实现自愈而成胶，这为其制备成氟离子缓释剂后在无法被紫外光照射的位置也能有效成胶提供了基础。并且，本发明人通过氟离子释放的实验发现，该透明质酸基水凝胶可以有效提高氟离子的缓释效果，其与含氟离子的磁性介孔纳米颗粒配合，制得的氟离子缓释剂在3h内释放30～34％的氟离子，释放60％的氟离子所需时间在12h左右，可维持有效氟离子浓度达168h以上，实现至少一周内长效稳定地氟离子释放。

11、即本发明以特定的透明质酸基水凝胶为基础，并与含氟离子的磁性介孔纳米颗粒配合，制备得到氟离子缓释剂，该氟离子缓释剂不仅成胶速度快，而且可以通过不同方式(紫外光照或不进行光照)自愈而成胶，且成胶后可以长效稳定地释放氟离子，可用于预防和/或治疗釉质脱矿或釉质缺损，尤其是不规则的釉质缺损。

12、应当理解的是步骤s1中所述甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸是指经改性处理后得到的接枝了甲基丙烯酸酯基团的透明质酸。

13、优选地，步骤s1中所述甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸中的甲基丙烯酸酯基团的取代度为25～35％。

14、应当理解的是，所述甲基丙烯酸酯基团的取代度是指在甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸的核磁共振谱图中，甲基丙烯酸酯基团中的甲基氢的峰面积与透明质酸六碳环侧链上甲基氢的峰面积的比值。

15、优选地，步骤s1中所述甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸通过如下方法制备得到：将透明质酸或其盐溶于水，先加入甲基丙烯酸酐，再调节ph为8.45～8.55，反应20～24小时，透析，即得所述甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸。

16、更为优选地，所述透明质酸与甲基丙烯酸酐的用量比为1g：(2.8～3.2ml)。

17、更为优选地，所述透明质酸的相对分子量为90～100kda。

18、更为优选地，所述反应在35～40℃下进行。

19、更为优选地，所述透析的透析袋的规格为3000～5000da。

20、优选地，所述步骤s1的具体过程为：先将甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸溶解于吗啉乙磺酸缓冲液中，然后加入4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐，再加入糠胺，混合，反应20～24小时，透析，即得呋喃-甲基丙烯酸酯改性透明质酸。

21、更为优选地，所述吗啉乙磺酸缓冲液的ph为4.4～4.6。

22、更为优选地，所述甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸与糠胺的用量比为1g：(0.35～0.40ml)。

23、更为优选地，所述甲基丙烯酸酯基团改性透明质酸与4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐的质量比为1:(2.8～3.0)。

24、更为优选地，所述透析的透析袋的规格为3000～5000da。

25、优选地，步骤s1中所述反应的温度为25～30℃。

26、优选地，步骤s1中所述呋喃-甲基丙烯酸酯改性透明质酸中的呋喃基团的取代度为55～65％。

27、应当理解的是，所述呋喃基团的取代度是指在呋喃-甲基丙烯酸酯改性透明质酸的核磁共振谱图中，呋喃基团五碳环的三个氢原子的峰面积之和与透明质酸六碳环侧链上甲基氢的峰面积的比值。

28、优选地，所述步骤s2的具体过程为：先将呋喃-甲基丙烯酸酯改性透明质酸溶于水中，加入马来酰亚胺，混合，反应20～24小时，透析，即得双改性基团透明质酸。

29、更为优选地，所述呋喃-甲基丙烯酸酯改性透明质酸与马来酰亚胺的质量比为1:(1.0～1.2)。

30、更为优选地，所述透析的透析袋的规格为3000～5000da。

31、优选地，步骤s2中所述反应的温度为25～30℃。

32、优选地，步骤s3中所述a组分中双改性基团透明质酸的浓度为20～25mg/ml。

33、优选地，步骤s3中所述a组分中双改性基团透明质酸与光引发剂的质量比为1:(0.1～0.25)。

34、优选地，步骤s3中所述光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基次膦酸锂。

35、优选地，步骤s3中所述溶剂为水或生理盐水。

36、优选地，所述巯基聚乙二醇溶液为四臂巯基聚乙二醇溶液。

37、优选地，所述巯基聚乙二醇溶液的浓度为500～1500mg/ml。

38、优选地，所述双改性基团透明质酸与氟源的质量比为1:(0.025～0.030)。

39、优选地，所述a组分和b组分的体积比为10：(1～2)。

40、本领域常用的含氟离子的磁性介孔纳米颗粒都可以用于本发明。在本发明中，可选用的含氟离子的磁性介孔纳米颗粒的磁性介孔纳米颗粒的制备方法可参照本发明的发明人的前期研究申请的发明专利cn109490261a(cn109490261a中的fsmn)。

41、优选地，所述含氟离子的磁性介孔纳米颗粒的制备方法包括如下步骤：

42、s4.将亲水性fe3o4颗粒、有机硅烷官能化碳点和十六烷基三甲基溴化铵混合，再加入氨水和正硅酸四乙酯，反应，磁分离，去除十六烷基三甲基溴化铵，得磁性纳米粒子；

43、s5.将磁性纳米粒子制备成二氧化硅包覆磁性纳米粒子；

44、s6.将二氧化硅包覆磁性纳米粒子与氟化盐溶液混合，过滤，得含氟离子的磁性介孔纳米颗粒。

45、步骤s4的试剂的加入或混合顺序相对cn109490261a进行了优化，可以保证成功制得的二氧化硅包覆磁性纳米粒子/磁性介孔纳米颗粒(即cn109490261a中的fsmn)的情况下，制备工艺更加简便。

46、更为优选地，步骤s4中所述有机硅烷官能化碳点以有机硅烷官能化碳点-乙醇溶液的形式加入。

47、更为优选地，步骤s4中所述正硅酸四乙酯以正硅酸四乙酯-乙醇溶液的形式加入。

48、更为优选地，步骤s4中采用硝酸铵-乙醇溶液回流的方式去除十六烷基三甲基溴化铵。

49、优选地，所述透明质酸基水凝胶在制备预防和/或治疗釉质脱矿或釉质缺损的氟离子缓释剂中的应用。

50、一种氟离子缓释剂，包括上述透明质酸基水凝胶的前驱液和上述氟源。

51、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

52、本发明以特定的透明质酸基水凝胶为基础，并与含氟离子的磁性介孔纳米颗粒配合，制备得到氟离子缓释剂，该氟离子缓释剂不仅成胶速度快，而且可以通过不同方式(紫外光照或不进行光照)自愈而成胶，且成胶后可以长效稳定地释放氟离子，可用于预防和/或治疗釉质脱矿或釉质缺损，尤其是不规则的釉质缺损。