NRP1和TGF-βR抑制剂组合在制备肾损伤治疗药物中的应用

本发明属于肾损伤治疗领域，更特别地，涉及nrp1抑制剂在制备肾损伤治疗药物中的应用、nrp1抑制剂与tgf-βr抑制剂组合用于制备肾损伤治疗药物中的应用，以及一种肾损伤治疗药物。

背景技术：

1、转化生长因子β(tgf-β)的表达或活性升高会导致肾脏疾病进行性进展，动物模型已确定tgf-β是器官纤维化的关键致病驱动因素，包括肾小管间质纤维化。目前，已有一些针对tgf-β的治疗策略，但总体而言，这些治疗策略的临床疗效仍然有限。此外，靶向tgf-β配体的小分子抑制剂在临床前表现出剂量限制性毒性，导致心脏瓣膜病变和主动脉瘤。因此，探索有效靶向tgf-β信号传导同时减少不良事件的新治疗方法势在必行，具有重要的临床意义。

2、目前tgf-β抑制剂主要针对tgf-β及其受体。然而，tgf-β逃逸或tgf-β非依赖性smad 2/3激活可能会严重降低这些tgf-β抑制剂的疗效。除了直接的配体/受体组合外，tgf-β信号的效能还由细胞表面的共受体介导。与经典的tgf-β受体不同，共受体不具有功能性激酶结构域，而是具有较短的细胞质结构域，从而引发更多的细胞表面配体相互作用。共受体还能与tgf-β受体相互作用，影响受体复合物组分的募集，改变其稳定性，并影响细胞内运输模式。因此，与直接靶向这些经典tgf-β核心通路成份的治疗相比，靶向tgf-β共受体更能获益、副作用更少。其中，neuropilin-1(nrp1)是一种广谱细胞因子共受体，也是tgf-β最主要的共受体，nrp1在增强tgf-β信号传导中起着至关重要的作用。我们研究表明，nrp1具有很强的促纤维化特性。

技术实现思路

1、我们发现在肾脏中nrp-1和tgf-βr双敲除可改善aki和随后的慢性肾纤维化，为通过靶向nrp1和tgf-βr改善肾脏疾病的潜在治疗方法提供了新的科学基础。

2、根据以上研究本发明提供了nrp1抑制剂在制备肾损伤治疗药物中的应用。

3、本发明还提供了nrp1抑制剂与tgf-βr抑制剂组合用于制备肾损伤治疗药物中的应用。

4、本发明还提供了一种肾损伤治疗药物，包括nrp1抑制剂。

5、在一个具体实施方案中，所述肾损伤治疗药物还包括tgf-βr抑制剂。

6、在一个具体实施方案中，所述nrp1抑制剂和tgf-βr抑制剂分别为靶向nrp1基因和tgf-βr基因的sirna。

7、在一个具体实施方案中，所述靶向nrp1基因的sirna的靶序列如seq id no:1所示。

8、在一个具体实施方案中，所述靶向tgf-βr基因的sirna的靶序列如seq id no:2所示。

9、本发明通过研究发现单独敲除肾小管nrp1比单独敲除通过tgfr1更具肾保护性，并且与单独抑制两者相比，nrp1和tgf-β的双重阻断显著改善了肾损伤和肾纤维化，这表明针对nrp1和tgf-β的双靶点干预是治疗慢性肾脏疾病的一种有前景的策略。

技术特征：

1.nrp1抑制剂在制备肾损伤治疗药物中的应用。

2.nrp1抑制剂与tgf-βr抑制剂组合用于制备肾损伤治疗药物中的应用。

3.一种肾损伤治疗药物，其特征在于，包括nrp1抑制剂。

4.根据权利要求3所述的肾损伤治疗药物，其特征在于，还包括tgf-βr抑制剂。

5.根据权利要求4所述的肾损伤治疗药物，其特征在于，所述nrp1抑制剂和tgf-βr抑制剂分别为靶向nrp1基因和tgf-βr基因的sirna。

6.根据权利要求5所述的肾损伤治疗药物，其特征在于，所述靶向nrp1基因的sirna的靶序列如seq id no:1所示。

7.根据权利要求5所述的肾损伤治疗药物，其特征在于，所述靶向tgf-βr基因的sirna的靶序列如seq id no:2所示。

技术总结
本发明涉及NRP1抑制剂在制备肾损伤治疗药物中的应用，还涉及NRP1抑制剂与TGF‑βR抑制剂组合用于制备肾损伤治疗药物中的应用，还涉及包括NRP1抑制剂与TGF‑βR抑制剂的肾损伤治疗药物。本发明通过研究发现单独敲除肾小管NRP1比单独敲除TGFR1更具肾保护性，并且与单独抑制两者相比，NRP1和TGF‑β的双重阻断显著改善了肾损伤和肾纤维化，这表明针对Nrp1和TGF‑β的双靶点干预是治疗慢性肾脏疾病的一种有前景的策略。

技术研发人员：姚颖,曾锐,徐钢,李胤征,杨娟
受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属同济医院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19