一种盐酸小檗碱共无定形药物及其制备方法

本发明涉及医药，具体涉及一种盐酸小檗碱共无定形药物及其制备方法。

背景技术：

1、共无定形药物是将活性药物成分和其他药物或辅料等小分子固体组分混合形成的一种二元单相无定形固体分散体给药系统。组分间可通过氢键、π-π堆积等非共价键连接或无相互作用力，作为一种新颖的药物传递系统，共无定形药物可能改善水难溶性药物的溶解度和口服生物利用度问题，为仿制药物和复方药物的开发提供了新的策略和思路。现有技术中药物共无定形的制备方法有熔融-骤冷法、溶剂挥发法、球磨法、冻干法、喷雾干燥法等。共无定形药物可以改善水难溶性药物的溶解度，提高药物的口服生物利用度，是一种应用前景广阔的制剂技术。

2、盐酸小檗碱(berberine hydrochloride)，别名黄连素，是黄连中最主要的成分，其分子式为c20h18clno4。其药物活性丰富，现代药理研究已经发现，盐酸小檗碱具有抗菌、抗炎、抗心律失常、抗肿瘤、抗高血压及糖尿病等作用；由于，小檗碱为一种季铵生物碱，脂溶性较低，且其盐类在水中的溶解度都比较小，例如盐酸盐为1：500，硫酸盐为1：30。盐酸小檗碱水溶性与脂溶性均较差的缺点导致了其口服利用度低，生物半衰期短，目前在临床上用于治疗胃肠道细菌感染效果较好，没有明显的副作用，但是严重限制了盐酸小檗碱用于其他疾病的治疗。因此，提高盐酸小檗碱的溶解度问题，改善其临床治疗效果也是迫在眉睫的问题。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种盐酸小檗碱共无定形药物及其制备方法，以解决现有盐酸小檗碱溶解度低，临床治疗效果差的问题。

2、本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

3、一种盐酸小檗碱共无定形药物的制备方法，包括以下步骤：

4、将盐酸小檗碱和绿原酸共混加入溶剂研磨，然后对其进行洗涤溶解，采用真空旋转蒸发法析出固体，制得。

5、绿原酸(chlorogenic acid，cga)是奎尼酸与反式肉桂酸缩合而成的酯类化合物，广泛存在于高等双子叶植物和蕨类植物中，cga便宜易得、绿色安全，并且具有抗氧化、抗菌、抗突变和抗癌变、降血脂和降血压、保护心血管和中枢神经、抑制糖尿病等多方面的药理作用。当两种组分间存在强分子间相互作用时，易溶性的配体可以辅助难水溶性药物的溶解。绿原酸水溶性较好，且分子结构中含有多个酚羟基和一个羧基，是一个较好的氢键供体，易于与盐酸小檗碱反生反应。

6、进一步地，盐酸小檗碱和绿原酸的摩尔比为2:1-1:5。

7、进一步地，盐酸小檗碱和绿原酸的摩尔比为1:2。

8、进一步地，溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。

9、优选地，溶剂为甲醇。

10、进一步地，洗涤溶解采用的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。

11、优选地，洗涤溶解采用的溶剂为甲醇。

12、进一步地，研磨的时间为20-40min。

13、进一步地，真空旋转蒸发法的温度为40-60℃。

14、优选地，真空旋转蒸发法的温度为50℃。

15、一种盐酸小檗碱共无定形药物，采用上述的制备方法制得。

16、上述的盐酸小檗碱共无定形药物在制备盐酸小檗碱药用制剂中的应用。

17、药物共无定形是将活性药物成分和其他药物或辅料等小分子固体组分混合形成的一种二元单相无定形固体分散体给药系统。不是各组分无定形的简单物理混合，而是在分子水平上混合所形成的均匀的单相体系。相对于晶型药物，无定形药物具有较大的表面自由能，在溶出过程中，无需克服晶格能的限制，因此，具有较高的溶解度和溶出速率。由于药物和其他小分子的相互作用，从而降低了分子迁移率，抑制了药物成核和晶体生长。药物和配体之间的相互作用不仅可以防止溶剂介导的药物重结晶，而且可以加速药物的溶解，实现药物的同步释放和维持药物的过饱和状态。

18、本发明中盐酸小檗碱与绿原酸形成的共无定形体之间存在分子间氢键作用，且绿原酸的水溶性较好，当两种组分间存在强分子间相互作用时，易溶性的配体可以辅助难水溶性药物的溶解。因此盐酸小檗碱的溶解度得到很好的改善。无定形态的盐酸小檗碱溶出性能也得到了很好的改善，具体体现为溶出速率的增大。

19、本发明具有以下有益效果：

20、(1)本发明制得的盐酸小檗碱共无定形药物通过形成共无定形的方式改善了盐酸小檗碱在0.1mol/l hcl缓冲液和水中的溶解度，为盐酸小檗碱治疗胃部疾病口服制剂和外用制剂的开发提供参考。

21、(2)本发明制得的盐酸小檗碱共无定形改善了盐酸小檗碱的溶出速率和生物利用度，为盐酸小檗碱速释制剂的开发提供参考。

22、(3)本发明中盐酸小檗碱共无定形药物的制备方法简单易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。

技术特征：

1.一种盐酸小檗碱共无定形药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共无定形药物的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱和绿原酸的摩尔比为2:1-1:5。

3.根据权利要求2所述的盐酸小檗碱共无定形药物的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱和绿原酸的摩尔比为1:2。

4.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共无定形药物的制备方法，其特征在于，所述溶剂均为甲醇、乙醇或丙酮。

5.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共无定形药物的制备方法，其特征在于，所述洗涤溶解采用的溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。

6.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共无定形药物的制备方法，其特征在于，所述研磨的时间为20-40min。

7.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共无定形药物的制备方法，其特征在于，所述真空旋转蒸发法的温度为40-60℃。

8.一种盐酸小檗碱共无定形药物，其特征在于，采用权利要求1-7任一项所述的制备方法制得。

9.权利要求8所述的盐酸小檗碱共无定形药物在制备盐酸小檗碱药用制剂中的应用。

技术总结
本发明公开了一种盐酸小檗碱共无定形药物及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：将盐酸小檗碱和绿原酸共混加入溶剂研磨，然后用溶剂洗涤溶解，采用真空旋转蒸发法析出固体，制得。本发明制得的盐酸小檗碱共无定形药物通过形成共无定形的方式改善了盐酸小檗碱在0.1mol/L HCl缓冲液和水中的溶解度，为盐酸小檗碱治疗胃部疾病口服制剂和外用制剂的开发提供参考；还改善了盐酸小檗碱的溶出速率和生物利用度，为盐酸小檗碱速释制剂的开发提供参考；此外，本发明制备方法简单易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。

技术研发人员：沈祥春,陶玲,李珏,姜飞,陈英,吴兴杰,郭欠欠,李慧丽,王玉娥,杨佳佳
受保护的技术使用者：贵州医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22