一种长效脂质液晶植入物及其治疗阿尔茨海默症的用途

本发明属于药物制剂领域，涉及一种长效脂质液晶植入物及其治疗阿尔茨海默症的用途，是一种共载盐酸多奈哌齐和西洛他唑的长效脂质液晶植入物及其在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用。

背景技术：

1、作为中枢神经系统的一种神经退行性疾病，阿尔茨海默症(ad)已经成为心血管疾病和恶性肿瘤之后老年人群中的第三大疾病。阿尔茨海默症的特点是多重脑部异常，包括aβ斑块沉积、细胞内神经原纤维缠结(nfts)和磷酸化tau蛋白的增多，导致认知功能障碍、行为障碍和社会适应能力的逐渐丧失。患有阿尔茨海默症的老年人的记忆能力显著下降，因此口服药物不适合该人群使用，而长效缓控释注射制剂的开发则迫在眉睫。长效缓控释注射制剂具有一系列的优点，包括为患者提供良好的依从性和稳定的药物动力学等。在多种缓释制剂相关技术中，长效注射用微球是临床应用最为广泛的。然而，基于微球的产品受到突释、批次间释药速度不均等困扰。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种长效脂质液晶植入物，所述长效脂质液晶植入物包括盐酸多奈哌齐、西洛他唑、具有良好生物相容性的磷脂、维生素及非水溶剂，其中盐酸多奈哌齐在所述的脂质液晶植入物中的质量百分比为0.5％～10％，所述的西洛他唑在所述的脂质液晶植入物中的质量百分比为0.5％～10％，所述具有良好生物相容性的磷脂在所述的脂质液晶植入物中的质量百分比为20％～80％，所述具有良好生物相容性的维生素在所述的脂质液晶植入物中的质量百分比为20％～80％。

2、根据本发明的实施方案，所述具有良好生物相容性的磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸中的一种或多种。

3、根据本发明的实施方案，所述具有良好生物相容性的维生素选自维生素a、维生素c、维生素d、维生素e、维生素e醋酸酯、维生素k中的一种或多种。

4、根据本发明的实施方案，所述非水溶剂选自n-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、聚乙二醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇或甘油中的一种或多种。

5、本发明的另一个目的是提供一种共载盐酸多奈哌齐和西洛他唑的长效脂质液晶植入物的制备方法，通过以下步骤实现，如未特别说明，质量百分比(w/w)指物质在制备的原位形成植入物的占比：

6、(1)按照质量百分比为20％～80％将磷脂和维生素加入至非水溶剂中，静置3～4小时，溶胀完全后，涡旋、搅拌使体系均匀混合；

7、(2)在步骤(1)所得溶液中加入质量百分比为0.5％～10％的盐酸多奈哌齐和0.5％～10％的西洛他唑，涡旋、搅拌均匀，得到载药脂质液晶前体溶液；

8、(3)将步骤(2)所述的共载多奈哌齐和西洛他唑的基于磷脂、维生素的脂质液晶前体溶液注入水性环境，静置12小时，即得释放可控、无突释效应的共载盐酸多奈哌齐和西洛他唑的脂质液晶植入物。其中，所述的水性环境包括纯水溶液、关节腔、皮下、肌肉、颈深淋巴结等含水环境。

9、其中步骤(2)所述的共载盐酸多奈哌齐和西洛他唑的脂质液晶前体溶液，是一种均质、淡黄色、澄清透明的溶液体系，能通过注射针头小于等于32g的注射器，优选25g～29g。

10、其中步骤(3)所述的共载盐酸多奈哌齐和西洛他唑的脂质液晶植入物，是一种形状各异、淡黄至深黄色的固体沉淀物，有抵抗形变能力。

11、本发明的再一个目的是提供所述的长效脂质液晶植入物在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用。

12、所述药物的制剂形式为注射制剂，用药途径分别为皮下注射、肌肉注射或颈深淋巴结注射方式。

13、本发明设计了一种晶型可调控的、且无突释效应的基于磷脂、维生素的长效脂质液晶植入物，并将盐酸多奈哌齐和西洛他唑共载进该植入物当中。本发明所述的长效脂质液晶植入物有助于恢复老龄阿尔茨海默症小鼠的认知、记忆功能，其中颈深淋巴结递送方式相比于皮下递送和口服递送具有更高的药物入脑效率，并明显提高了脑膜淋巴管、颈深淋巴结的淋巴内皮细胞的增殖情况，提高了脑部对生物大分子的引流能力，并使脑部与认知相关的蛋白的表达有效上升。

14、本发明在注射入含水的组织时，随着非水有机溶剂的扩散以及水分的渗入，磷脂与维生素可以自组装形成具有不同晶型的脂质液晶植入物，将盐酸多奈哌齐和西洛他唑封装在储库内部，并实现对于该两种药物的长时间释放。通过调节脂质之间的细微比例，可以控制脂质液晶的晶型，进而可以控制药物的释放速度。

技术特征：

1.一种长效脂质液晶植入物，其特征在于，长效脂质液晶植入物包括盐酸多奈哌齐、西洛他唑、具有良好生物相容性的磷脂、维生素及非水溶剂，其中盐酸多奈哌齐在所述的脂质液晶植入物中的质量百分比为0.5％～10％，所述的西洛他唑在所述的脂质液晶植入物中的质量百分比为0.5％～10％，所述具有良好生物相容性的磷脂在所述的脂质液晶植入物中的质量百分比为20％～80％，所述具有良好生物相容性的维生素在所述的脂质液晶植入物中的质量百分比为20％～80％。

2.根据权利要求1所述的长效脂质液晶植入物，其特征在于，所述具有良好生物相容性的磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油或磷脂酰丝氨酸中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的长效脂质液晶植入物，其特征在于，所述具有良好生物相容性的维生素选自维生素a、维生素c、维生素d、维生素e、维生素e醋酸酯或维生素k中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的长效脂质液晶植入物，其特征在于，所述非水溶剂选自n-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、聚乙二醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇或甘油中的一种或多种。

5.权利要求1所述的长效脂质液晶植入物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的共载盐酸多奈哌齐和西洛他唑的脂质液晶前体溶液，是一种均质、淡黄色、澄清透明的溶液体系，能通过注射针头小于等于32g的注射器。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的共载盐酸多奈哌齐和西洛他唑的基于磷脂、维生素的脂质液晶植入物，是一种形状各异、淡黄至深黄色的固体沉淀物，有抵抗形变能力。

8.权利要求1所述的长效脂质液晶植入物在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用。

9.根据权利要8所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为注射制剂，用药途径分别为皮下注射、肌肉注射或颈深淋巴结注射方式。

技术总结
本发明提供一种长效脂质液晶植入物及其治疗阿尔茨海默症的用途，所述长效脂质液晶植入物包括盐酸多奈哌齐、西洛他唑、具有良好生物相容性的磷脂、维生素及非水溶剂。本发明的长效脂质液晶植入物可以通过调控脂质液晶晶型及其本身的刚性以控制药物的释放速率，有助于恢复老龄阿尔茨海默症小鼠的认知、记忆功能，其中颈深淋巴结递送方式相比于皮下递送和口服递送具有更高的药物入脑效率，并明显提高了脑膜淋巴管、颈深淋巴结的淋巴内皮细胞的增殖情况，提高了脑部对生物大分子的引流能力，并使脑部与认知相关的蛋白的表达有效上升。可制备一种治疗阿尔茨海默症的药物，为治疗阿尔茨海默症提供新型递送策略。

技术研发人员：游剑,单新禹
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7