一种联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物及其制备方法与流程

本发明涉及纳米载药领域，具体涉及一种联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物及其制备方法。

背景技术：

1、胰腺癌被誉为癌中之王，是一种恶性程度高、诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其治愈率非常低。目前，胰腺癌的临床治疗手段主要包括手术、化疗和放疗等。如对i、ii期可切除的肿瘤以外科手术切除为主，并辅以化疗；较为严重的ii及iii期的仍处在原发病灶但具有一定扩张性的采用放、化疗联合兼手术切除；部分iii期或iv期患者则采用系统性化疗结合放疗的方式进行。然而，由于胰腺本身的位置结构及生长方式，导致胰腺癌病灶经常包绕重要血管、肠道、胆道系统，一旦出现周围脉管结构的侵犯，外科手术将难以切除。所以，化疗仍然是临床治疗胰腺癌的主要方式。

2、吉西他滨(gem)是一种人工合成的嘧啶核苷酸类似物，最初是为了治疗胰腺癌而开发的。自1997年以来，gem一直被证明在胰腺癌的化疗方案中优于氟尿嘧啶，因此被广泛应用。在大型临床试验中，gem单药治疗晚期胰腺癌的临床获益率达到23.8％，中位生存时间为5.7个月，1年生存率为18％。目前，gem单药或与其他药物联合方案已成为胰腺癌化疗的首选方案。但gem和大多数化疗药物一样，皆存在毒副作用强的问题，使得患者对药物具有较差的耐受性，反而影响疾病治疗效果和健康状态。因此，临床上急需寻求安全高效且具有抗癌功效的天然组分用以对抗胰腺癌。此外，胰腺癌由于发病隐蔽不易察觉，患者就诊时大多处于癌症晚期，甚至已向其他器官发生转移并病变。因此，探索具有广谱抗癌活性的高安全天然组分将对胰腺癌治疗的快速发展具有重要意义。

3、表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)是一种天然成分，被认为是茶叶中抗癌活性最强的儿茶素单体，其对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌、口腔癌、胰腺癌等在内的一系列癌症均展现出了良好的抗癌活性。所以，egcg可以作为一种辅助治疗胰腺癌的良好的药物成分。但egcg往往存在稳定性差的问题，易受外界环境影响而发生氧化降解，这进一步限制了egcg用于胰腺癌临床治疗的研究进展。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对上述技术问题，提供了一种联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物及其制备方法。该纳米载药复合物(gem-egcg/zn/l-arg/ag)是由药物(gem、egcg、锌(zn2+)、精氨酸(l-arg)和银纳米立方体载体共组装而成的纳米颗粒。其中，金属zn和ag是人体组织内的微量元素，l-arg是人体组织内必需的一种氨基酸，上述组分在生物体内不仅具有重要的生理功能，还能够在人体内维持良好的生物循环，不仅不会增加化疗药物的毒性，还有利于生理活动，有利于胰腺癌的治疗。

2、具体地，zn是人体生长必需的微量元素之一，在生物体内可以预防自由基损害、维持正常免疫功能；此外，zn还是dna合成的必要因素，参与所有细胞的分裂及增殖，促进细胞生长发育和组织再生。有研究表明，锌离子可以通过抑制肿瘤细胞的dna合成和蛋白质合成等过程来抑制其增殖。

3、具体地，ag是人体组织内的微量元素之一，是一种有效的抗菌剂，在生物体内可以调节免疫反应，促进伤口愈合，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

4、具体地，l-精氨酸是人体组织内必需的一种氨基酸，具有增强免疫、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性，对维护人体健康具有重要作用。

5、本发明还提供了一种联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物的制备方法，包括如下步骤：

6、(1)首先对药物进行预处理，将gem和egcg分别分散到去离子水中，搅拌混合均匀，然后利用zn2+与egcg之间的金属多酚配位作用聚合制备出gem-egcg/zn纳米颗粒；随后通过金属-氨基酸残基之间的配位作用将gem-egcg/zn纳米颗粒和l-arg进行复合(gem-egcg/zn/l-arg)；

7、(2)将步骤(1)制得的复合药物gem-egcg/zn/l-arg溶液添加到银纳米立方体载体溶液中，共组装成gem-egcg/zn/l-arg/ag纳米载药复合物。

8、具体地，步骤(1)所述gem水溶液浓度为2.5mg/ml，egcg水溶液浓度为10mg/ml，gem水溶液和egcg水溶液的体积比为1：30。

9、具体地，步骤(1)合成步骤中zn2+引入试剂为zncl2、znso4、znc2o4或上述水合物中的任意一种。

10、具体地，步骤(1)所述zn2+、egcg和l-arg的摩尔比为4：0.654：5.236。

11、进一步，将步骤(1)制得的gem-egcg/zn/l-arg纳米颗粒、nahs、含有hcl的pvp溶液和三氟乙酸银(c2agf3o2)分散到乙二醇中，充分反应后，洗涤沉淀物，进行真空冷冻干燥，即得gem-egcg/zn/l-arg/ag纳米载药复合物。

12、具体地，步骤(2)所述nahs、pvp和c2agf3o2的摩尔比为0.0018：0.0045：(1.1025-2.205)。

13、具体地，步骤(2)所述hcl浓度为3mm。

14、具体地，步骤(2)所述pvp和乙二醇的体积为5：1。

15、有益效果：

16、一方面，本发明先对药物进行预处理，将水溶性gem和egcg混和均匀，然后依次利用zn2+与egcg之间的金属多酚配位作用以及金属-氨基酸残基之间的配位作用，成功制备出高稳定性的gem-egcg/zn/l-arg纳米颗粒药物，该材料对正常细胞具有高生物相容性，对胰腺癌细胞具有高效抗癌作用；另一方面，本发明将制得的复合药物gem-egcg/zn/l-arg溶液添加到银纳米立方体载体溶液中，以三氟乙酸银作为前驱体，通过氧化还原反应共组装成立方体状具有介孔结构的gem-egcg/zn/l-arg/ag纳米载药复合物，上述结构的设计能够有效实现药物的可控释放，避免药物过早释放。

技术特征：

1.一种联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物，其特征在于，所述纳米载药复合物由药物gem、egcg、zn2+、l-arg和ag纳米立方体载体共组装而成的纳米颗粒，该纳米载药复合物为gem-egcg/zn/l-arg/ag。

2.一种如权利要求1所述的联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述gem水溶液浓度为2.5mg/ml，egcg水溶液浓度为10mg/ml，gem水溶液和egcg水溶液的体积比为1：30。

4.根据权利要求2所述的联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)合成步骤中zn2+引入试剂为zncl2、znso4、znc2o4或上述水合物中的任意一种。

5.根据权利要求2所述的联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述zn2+、egcg和l-arg的摩尔比为4：0.654：5.236。

6.根据权利要求2所述的联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体步骤为：将步骤(1)制得的gem-egcg/zn/l-arg纳米颗粒与nahs、含有hcl的pvp溶液和三氟乙酸银分散到乙二醇中，充分反应后，洗涤沉淀物，进行真空冷冻干燥，即得gem-egcg/zn/l-arg/ag纳米载药复合物。

7.根据权利要求6所述的联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物的制备方法，其特征在于，所述nahs、pvp和三氟乙酸银的摩尔比为0.0018：0.0045：(1.1025-2.205)。

8.根据权利要求7所述的联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物的制备方法，其特征在于，所述hcl浓度为3mm，所述pvp和乙二醇的体积为5：1。

技术总结
本发明涉及纳米载药技术领域，提供了一种联合吉西他滨治疗胰腺癌的纳米载药复合物的制备方法，本发明先对药物进行预处理，将水溶性GEM和EGCG混和均匀，然后依次利用Zn<supgt;2+</supgt;与EGCG之间的金属多酚配位作用以及金属‑氨基酸残基之间的配位作用，成功制备出高稳定性的GEM‑EGCG/Zn/L‑Arg纳米颗粒药物，然后将制得的复合药物GEM‑EGCG/Zn/L‑Arg溶液添加到银纳米立方体载体溶液中，以三氟乙酸银作为前驱体，通过氧化还原反应共组装成立方体状具有介孔结构的GEM‑EGCG/Zn/L‑Arg/Ag纳米载药复合物，上述结构的设计能够有效实现药物的可控释放，避免药物过早释放。本发明GEM‑EGCG/Zn/L‑Arg/Ag纳米载药复合物具有良好的稳定性和生物安全性，能够高效地抑制胰腺癌细胞增殖以及促进胰腺癌细胞凋亡。

技术研发人员：周淑芳,程翎,黄婷婷
受保护的技术使用者：洛兮医疗科技（河北）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21