一种氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法与流程

本发明涉及医药，具体涉及一种氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法。

背景技术：

1、氨氯地平阿托伐他汀钙是一种复方制剂，适用于高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、各种家族性或非家族性血脂异常。

2、氨氯地平，中文化学名称为6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名：amlodipine，是一种长效钙拮抗剂，可用于治疗高血压和慢性稳定性心绞痛或血管痉挛性心绞痛。

3、阿托伐他汀钙，中文化学名称为7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙，英文名：atorvastatin calcium。阿托伐他汀是hmg-coa还原酶的选择性、竞争性抑制剂，可用于治疗总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白b升高和甘油三酯升高。

4、氨氯地平阿托伐他汀钙片为复方制剂，复方制剂的优点首先是，随着疾病谱的变化，疾病的治疗可能更需要多种药物的协同作用，单独靠一种药物很难满足治疗需求；其次，由于人们的生活水平提高，生活节奏加快，很多患者都患有多种疾病，而有些疾病又有并发症，必须同时服用两种以上的药物，服用复方制剂可以提高患者的服药依从性，省去了患者多次服药的缺点，简化了治疗过程，为医生和病人提供了便利。氨氯地平阿托伐他汀钙片复方制剂即是将氨氯地平和阿托伐他汀钙复方制得，可同时用于治疗高血压及高血脂，对于有高血压伴高血脂的患者可以发挥联合治疗的作用。

5、但复方制剂可能存在不同的化学药物由于不同的性质而产生的性质、状态、性能等方面的矛盾而使复方不能较好地协同，从而造成制剂在稳定性、溶出性、作用时间等等各方面的问题。体现在氨氯地平阿托伐他汀钙片复方制剂上，就是氨氯地平溶出比较稳定，而阿托伐他汀钙的溶出性和稳定性差，使氨氯地平阿托伐他汀钙片复方制剂的整体效果难以很好地发挥。

技术实现思路

1、本发明的目的在于针对现有的技术问题，提供一种氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，制备出的制剂产品具有更好的稳定性和溶出度，制剂的效果更好地发挥。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备方法，包括氨氯地平颗粒的制备、阿托伐他汀钙颗粒的制备、氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备，具体步骤如下：

3、1)氨氯地平颗粒的制备

4、1.1)过筛：将氨氯地平制备原料中的部分微晶纤维素过筛，随后将苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠和部分微晶纤维素手动混合后一起过筛，最后把剩余微晶纤维素过筛；

5、1.2)制粒

6、1.2.1)粘合剂制备：称取纯化水缓慢加入羟丙纤维素，继续搅拌至澄清透明；

7、1.2.2)预混：将1.1)过筛后的物料使用混合造粒机混合；

8、1.2.3)加粘合剂：在混合造粒机运行状态下加入1.2.1)制备的粘合剂；并根据需要可补加纯化水，如颗粒较干等情况；

9、1.2.4)制粒

10、1.2.5)干燥

11、1.2.6)粉碎整粒：将干燥后的颗粒粉碎整粒；

12、1.3)混合：粉碎整粒后的颗粒混合；

13、2)阿托伐他汀钙颗粒的制备

14、2.1)过筛：将阿托伐他汀钙原料中的部分碳酸钙过筛，然后将阿托伐他汀钙、微晶纤维素、部分的碳酸钙、交联羧甲纤维素钠和预胶化淀粉混合后一起过筛，最后将剩余的碳酸钙过筛；

15、2.2)制粒

16、2.2.1)粘合剂制备：纯化水中不断搅拌下缓慢加入羟丙纤维素以及聚山梨酯；

17、2.2.2)制粒：先对过筛后物料进行预热；预热后对物料进行顶喷制粒；

18、2.2.3)干燥：制粒结束后进行干燥；

19、2.2.4)粉碎整粒：将干燥后的颗粒粉碎整粒；

20、2.2.5)混合：将粉碎整粒后的颗粒混合；

21、3)氨氯地平阿托伐他汀钙片的制备

22、3.1)过筛：将外加辅料微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠过筛；硬脂酸镁过筛；

23、3.2)终混：将过筛后外加辅料以及氨氯地平颗粒、阿托伐他汀钙颗粒混合；再将硬脂酸镁投入后继续混合；

24、3.3)压片：准备相关模具，进行压片；

25、3.4)包衣

26、包衣液配制：称取纯化水，慢慢搅拌直至漩涡形成，在不断搅拌下缓慢加入欧巴代，保持漩涡；

27、经预热、喷液、干燥、冷却阶段进行包衣。

28、其中，所述步骤1.1)中过筛为039r筛网，转速1000rpm。

29、其中，所述1.2.5)干燥，至干燥失重≤2％，停止干燥。

30、其中，所述2.1)中过筛为039r筛网，转速1000rpm。

31、其中，所述3.1)中微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠过筛为032r筛网，转速1000rpm；硬脂酸镁过筛为60目筛。

32、其中，所述步骤3.3)的压片的规格为5mg/10mg和5mg/20mg。

33、具体的，压片的规格和制式为：

34、5mg/10mg：白色至类白色椭圆形片，一面刻有“1”字样，一面光滑；

35、5mg/20mg：白色至类白色椭圆形片，一面刻有“2”字样，一面光滑。

36、其中，所述每片5mg/10mg氨氯地平阿托伐他汀钙片中含有氨氯地平5mg(苯磺酸氨氯地平6.94mg)、阿托伐他汀10mg(阿托伐他汀钙10.845mg)、微晶纤维素ph10143.275mg、预胶化淀粉11.71mg、交联羧甲纤维素钠8.22mg，羟丙纤维素3.93mg、碳酸钙33.1mg、聚山梨酯0.53mg、微晶纤维素ph1124.35mgmg、胶态二氧化硅0.96mg、硬脂酸镁1.14mg、薄膜包衣预混剂5mg。

37、其中，所述每片5mg/20mg氨氯地平阿托伐他汀钙片中含有氨氯地平5mg(苯磺酸氨氯地平6.94mg)、阿托伐他汀20mg(阿托伐他汀钙21.69mg)、微晶纤维素ph101 56.55mg、预胶化淀粉18.21mg、交联羧甲纤维素钠14.69mg，羟丙纤维素6.46mg、碳酸钙66.2mg、聚山梨酯1.06mg、微晶纤维素ph112 15.21mg、胶态二氧化硅1.54mg、硬脂酸镁1.45mg、薄膜包衣预混剂8.4mg。

38、由于粒径极细，阿托伐他汀钙原料药的流动性差，因此，本发明不考虑直接压片工艺。此外，本发明在原料中加入聚山梨酯用于改善阿托伐他汀钙api的溶解度。由于聚山梨酯呈液态，在干法制粒工艺中难以均匀分散。

39、因此，阿托伐他汀钙颗粒的生产选择了湿法制粒工艺。但成品设计为严格控制水分的干燥状态，降低了产生加合物的风险，改善了阿托伐他汀钙原料药的溶解度。

40、本发明的有益效果在于：本发明在氨氯地平在复方制剂中的量固定好的情况下，着重降低阿托伐他汀钙的杂质，提高阿托伐他汀钙的溶出度，从而增加了复方制剂的稳定性，并提高两种成分的相容性。

41、本发明将氨氯地平颗粒和阿托伐他汀钙颗粒分别单独制出，根据不同规格配比生产出不同规格的复方制剂，结合患者需要，可以给予适合的剂量。