一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液及其制备方法与流程

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液及其制备方法。

背景技术：

1、磺胺间甲氧嘧啶(sulfamonomethoxine，简写smm)是体内外抗菌作用最强的新型的磺胺类药，能够干扰细菌的代谢过程，阻断细菌合成二氢叶酸的酶，从而抑制细菌的生长和繁殖。磺胺间甲氧嘧啶对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有较强抑制作用，具有抗菌谱广、吸收速度快、稳定性强、不易变质、来源广泛、价格低等优点；主要用于敏感菌所引起的各种疾病，对于家禽如鸡类由敏感菌引起的感染、球虫病具有较好的疗效。为了增强磺胺类药物的疗效，通常将磺胺类药物与抗菌增效剂联合使用，可以使细菌的叶酸代谢受到双重阻断作用。

2、奥美普林(omp)作为一种新型抗菌增效剂，半衰期更长，生物利用率更高，与抗菌素的协同增效作用更好，且毒性作用小，可以极大减少抗生素使用量，减轻药物滥用的副作用。但由于奥美普林本身在水中几乎不溶、吸收差，拌料不匀或饮食都会影响药效的发挥，若将其制成可溶性形式，运用于饮水给药，则能使投药方便，有助于提高药物的吸收和利用；奥美普林可与有机酸或无机酸成盐，以提高水溶性，但这种形式的可溶性盐在与可溶性磺胺药(通常为碱性钠盐)联合使用时，由于拮抗作用，会相互影响，造成两者的溶解度都下降，严重时会产生沉淀，影响用药效果。抗菌增效药甲氧苄啶(trimethoprim，tmp)也存在水溶性差，生物利用度低等问题，市售的水溶性甲氧苄啶多为其乳酸盐，呈酸性，与碱性的磺胺类盐联用时会产生大量沉淀，严重影响药效。

3、目前市面上的复方磺胺间甲氧嘧啶钠溶液，大多是用有机溶剂溶解甲氧苄啶，产品溶于水的浓度高时，会析出，不适合集约化养殖场加药器给药；因此，改善难溶性抗菌增效剂药物的溶解度，有助于推动抗菌增效剂与抗菌药物联合使用的研发进程。

技术实现思路

1、本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液及其制备方法，该制备方法操作简单，条件温和，降低了有机溶剂的使用量；所制得的复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液具有良好的水溶液稳定性，可与水随意稀释使用，适宜规模化养殖厂使用；其体外释放行为较为缓慢、持久，能够长久发挥药效；也不含有机溶剂，减少了临床使用的刺激性，用于防治鸡大肠杆菌、沙门氏菌感染，能够长久起效，治疗效果好。

2、本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：

3、一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法，以重量份计，包括以下步骤：

4、s1、将0.2-0.3份羟丙甲纤维素衍生物、化合物1加入到15-25份水中，混合均匀，得到混合溶液；所述化合物1的化学结构式为：

5、

6、s2、将0.5-1份甲氧苄啶、0.5-1份奥美普林和2-3份聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯加入到有机溶剂中，超声5-10min，减压蒸馏除去有机溶剂，再缓缓加入混合溶液，超声20-30min，使用0.22μm微孔滤膜过滤，得到胶束溶液；

7、s3、将5-10份磺胺间甲氧嘧啶钠、0.2-0.4份抗氧化剂溶解到15-25份水中，混合均匀，再与胶束溶液混合均匀，使用碱式调节剂调节ph至9.5-11.5，灭菌后即得。

8、进一步地，步骤s1中所述羟丙甲纤维素衍生物的制备方法为：将维生素e琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、对甲苯磺酸依次加入到反应器中，升温至100-110℃，反应4-6h，得到羟丙甲纤维素衍生物；所述维生素e琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、对甲苯磺酸的质量比为1:3-5:0.5-0.6。

9、进一步地，步骤s1中所述化合物1的用量为混合溶液质量的0.2-0.5％；所述化合物1的制备方法为：

10、(1)将咪唑、4-氯-1-丁醇、三乙胺加入到n,n-二甲基甲酰胺中，升温至80-90℃，反应8-10h，反应完成后，自然冷却至室温，过滤，向滤液中加入饱和硫酸钠水溶液和二氯甲烷进行萃取，收集有机相，干燥后减压浓缩得到化合物2；所述咪唑、4-氯-1-丁醇、三乙胺的摩尔比为1:1.1-1.2:1.5-2.0；反应过程为：

11、

12、(2)将马来酸酐、正庚醇加入到反应容器内，先加热至60℃使马来酸酐熔化，继续升温至85-95℃，反应5-6h，得到化合物3；所述马来酸酐、正己醇的摩尔比为1:1-1.1；反应过程为：

13、

14、(3)将化合物2、化合物3加入到二氯甲烷中，升温至30-40℃，反应13-15h，得到化合物1；所述化合物2、化合物3的摩尔比为1:1-1.1；反应过程为：

15、

16、进一步地，步骤s2中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙腈中的一种或几种混合。

17、进一步地，步骤s3中所述抗氧化剂为硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素c中的一种或几种混合；所述碱式调节剂为氢氧化钠。

18、本发明提供了一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液，经由上述所述的复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法制备得到。

19、本发明具有如下有益效果：

20、本发明以咪唑为起始原料，合成了咪唑基表面活性剂化合物1，实验结果表明，化合物1具有良好的降低油水界面张力能力，润湿及乳化性能较好；本发明将化合物1用于纳米混合胶束的制备，能够使药物、包覆材料在水中分散更加均匀，有助于提高药物的载药量及包封率；本发明还以羟丙甲纤维素、维生素e琥珀酸酯为原料，通过无反应溶剂一步法合成了羟丙甲纤维素衍生物，所制得的羟丙甲纤维素衍生物的分子结构中含有维生素e琥珀酸酯基，与聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯具有部分相同的结构，使羟丙甲纤维素衍生物与聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯的相容性更好，有助于在表面活性剂化合物1的润湿、乳化分散作用下，对药物形成稳定的包覆，从而制得表面圆润规整、大小均匀的纳米混合胶束溶液。

21、本发明将水溶性差的奥美普林与甲氧苄啶共同包覆于羟丙甲纤维素衍生物与聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯所形成的混合胶束中，改善了奥美普林与甲氧苄啶的溶解度，提高了其生物利用度，有助于提高对磺胺间甲氧嘧啶钠的增效作用；而且本发明制得的纳米混合胶束溶液具有一定的缓释作用，体外释放行为较为缓慢、持久，能够长久发挥药效；

22、本发明提供的复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法，操作简单，条件温和，降低了有机溶剂的使用量；所制得的复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液具有良好的水溶液稳定性，可与水随意稀释使用，适宜规模化养殖厂使用；也不含有机溶剂，减少了临床使用的刺激性，用于防治鸡大肠杆菌、沙门氏菌感染，能够长久起效，治疗效果好。

技术特征：

1.一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法，其特征在于，以重量份计，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述羟丙甲纤维素衍生物的制备方法为：将维生素e琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、对甲苯磺酸依次加入到反应器中，升温至100-110℃，反应4-6h，得到羟丙甲纤维素衍生物。

3.根据权利要求2所述的一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法，其特征在于，所述维生素e琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、对甲苯磺酸的质量比为1:3-5:0.5-0.6。

4.根据权利要求1所述的一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述化合物1的用量为混合溶液质量的0.2-0.5％。

5.根据权利要求1所述的一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法，其特征在于，步骤s2中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷、乙腈中的一种或几种混合。

6.根据权利要求1所述的一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法，其特征在于，步骤s3中所述抗氧化剂为硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素c中的一种或几种混合；所述碱式调节剂为氢氧化钠。

7.一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液，其特征在于，经由权利要求1-6任一所述的复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液的制备方法制备得到。

技术总结
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液及其制备方法。制备方法为：将奥美普林与甲氧苄啶共同包覆于羟丙甲纤维素衍生物与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯所形成的混合胶束中，得到胶束溶液；再将胶束溶液与含磺胺间甲氧嘧啶钠和抗氧化剂的水溶液，混合均匀，调节pH至9.5‑11.5，灭菌后即得。所制得的复方磺胺间甲氧嘧啶钠纳米混合胶束溶液具有良好的水溶液稳定性，可与水随意稀释使用，适宜规模化养殖厂使用；也不含有机溶剂，减少了临床使用的刺激性，用于防治鸡大肠杆菌、沙门氏菌感染，能够长久起效，治疗效果好。

技术研发人员：袁宝青,赵保会,李红娇,邱瑾丽,赵秀姿,李丹丹,史小爽
受保护的技术使用者：郑州福源动物药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/5