一种注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，具体而言，涉及一种注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法。

背景技术：

1、磷酸特地唑胺(api)是新一代恶唑烷酮类抗菌药物，通过与细菌核糖体50s亚基结合，抑制细菌蛋白质合成，发挥抗菌作用，用于治疗急性皮肤和皮肤结构细菌性感染，包括：金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林和甲氧西林敏感的分离株)、酿脓链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)和粪肠球菌。本品与其它类别的抗生素之间不易产生交叉耐药，与首个恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺相比，其药效和副作用明显有所改善，耐药性的发生率也更低。

2、目前出现的磷酸特地唑胺药剂有片剂和冻干注射剂。其中磷酸特地唑胺冻干制剂的冻干工艺极其复杂，存在耗时长、杂质含量高和制备成本高等缺陷，影响注射用特地唑胺制剂的推广使用。例如，公开号为cn112826801a的中国专利公开了一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：a、向注射用水中加入磷酸特地唑胺和冻干保护剂，得到磷酸特地唑胺药液；b、将药液依次冷却至-8～-10℃和-40～-50℃；然后升温至-15～-10℃；再冷却至-40～-50℃，得到冻干品；c、在真空条件下，将冻干品升温至-30～-10℃和40～50℃，保持特定时间，得到注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。

3、该制备方法主要通过三次降温和三次升温的方式使冻干制剂形成大量水分升华通道，进而缩短冻干品的解析干燥时间；但是在较长的储存期内，冻干制剂水分含量还将逐渐上升，那么杂质水平也会随之增加。即该制备方法随着长期存储后仍然存在杂质含量高的问题。因而，如何从根本上解决本制剂存储期内杂质水平上升的问题，显得尤为重要。

技术实现思路

1、发明人经过多年实践及研究发现：磷酸特地唑胺冻干制剂仿制品初始总杂和水分含量可以做到控制在较低水平，但随着在较长的储存期内水分含量还将逐渐上升，杂质水平也会随之增加。因此，需要从根源上控制其水分水平，控制杂质含量；因此，本发明的目的在于提供一种注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，通过摸索更优的冻干制备工艺可以得到质量更优的成品，使其关键杂质和水分含量更低，不仅有效提高产品质量和储存期内稳定性，同时在兼顾质量的同时，可尽可能减少生产能耗，降低生产成本。

2、本发明的实施例通过以下技术方案实现：

3、一种注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)向注射用水中加入甘露醇至完全溶解，然后在搅拌状态下缓慢加入磷酸特地唑胺，之后在搅拌状态下缓慢加入碱液，调节ph，然后再加入注射用水混匀，经除菌过滤后得到磷酸特地唑胺药液；

5、(2)将步骤(1)制得的磷酸特地唑胺药液以梯度降温的方式冷却至-30～-35℃保持50～70min，然后以梯度升温的方式升温至-25～-20℃保持50～70min，再以梯度降温的方式冷却至-35～-40℃保持100～150min，得到冻干品；

6、(3)在真空条件下，将所述冻干品以梯度升温的方式升温至-25～-20℃保持700～720min；然后以梯度升温的方式升温至-5～0℃保持50～60min；继续以梯度升温的方式升温至25～35℃保持100～150min；最后以梯度升温的方式升温至45～60℃保持150-200min，得到所述注射用磷酸特地唑胺制剂。

7、本发明实施例的技术方案至少具有如下优点和有益效果：

8、1、本发明通过调整加料顺序、预冻工艺优化一次预冻、回温和二次预冻的温度、升降温速率和温度环环相扣的方式，稳定维持时间，使结晶过程达到最佳的细化均化晶体效果，保证了干燥升华速率的一致性，缩短总干燥时间，且为冻干制剂的长期储存稳定性提供了可靠保障，因此本发明制备方法在兼顾质量的同时，可尽可能减少生产能耗，降低生产成本。

9、2、本发明将甘露醇先投后再投入磷酸特地唑胺，在没有加入助溶剂氢氧化钠的条件下，使磷酸特地唑胺与甘露醇呈均质的结合态混悬乳液，再加入氢氧化钠溶液，快速助促磷酸特地唑胺溶解，较先加氢氧化钠溶液再加磷酸特地唑胺，溶解更快，产生的杂质更少，最后经一次预冻、回温和二次预冻以及一次干燥和二次干燥后，成品基本没有检出杂质，且长期储存条件下总杂、单质及水分含量均显著低于原研药及现有技术，产品质量及稳定性展现出明显的优势。

技术特征：

1.一种注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述注射用水的第一次用量为注射用水总量的60-70％。

3.根据权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，第一次加入注射用水时，控制体系温度不超过30℃。

4.根据权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，磷酸特地唑胺、甘露醇、注射用水的质量比为2～3:1:10～15。

5.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱液为质量分数10-20％的氢氧化钠溶液。

6.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，调节ph时所用的试剂为盐酸溶液。

7.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，调节ph至7.5～8.5。

8.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，梯度降温时，降温速率为0.3～1.2℃/min；梯度升温时，升温速率为0.1～0.7℃/min。

9.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述真空条件为0.1-0.5mbar；冷凝器温度不超过-30℃。

10.一种注射用磷酸特地唑胺制剂，其特征在于，由权利要求1-9任一项制备方法制得。

技术总结
本发明提供了一种注射用磷酸特地唑胺制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)向注射用水中加入甘露醇至完全溶解，然后在搅拌状态下缓慢加入磷酸特地唑胺，之后在搅拌状态下缓慢加入碱液，调节pH，然后再加入注射用水混匀，经除菌过滤后得到磷酸特地唑胺药液；(2)将步骤(1)制得的磷酸特地唑胺药液冷却至‑30～‑40℃，然后升温至‑25～‑20℃，再冷却至‑35～‑40℃得到冻干品；(3)在真空条件下，将步骤(2)制得的冻干品升温至‑25～‑20℃；然后再升温至‑5～0℃；继续升温至25～35℃；最后再升温至45～60℃，得到所述注射用磷酸特地唑胺制剂；其在提高产品质量的同时，可尽可能减少生产能耗，降低生产成本。

技术研发人员：张祝君,秦方云,王琴,刘晓娟
受保护的技术使用者：四川美大康佳乐药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/12