一种药物递送纳米载体及其制备方法和应用

本发明涉及医药材料领域，具体涉及一种药物递送纳米载体及其制备方法和应用。

背景技术：

1、随着纳米技术和纳米医学的快速发展，为提高药物的疗效同时降低药物的毒副作用，构建具有靶向性的药物控释纳米载体已成为学者们研究的热点。首先，可以在纳米载体的制备过程中，调控其组成、尺寸、形状和表面性质来封装和保护药物，使一些水溶性差的药剂分子稳定地分散开来，并防止其在体内循环过程中被各种各样的内生防御机制所排出体外。其次，通过控制纳米载体的表面性质，使其能够特异性靶向病变部位并可控释放出药物，同时不影响正常的组织器官，这样解决了传统治疗手段疗效低和系统毒性等难题。目前，载药纳米颗粒的临床应用仍面临一系列问题。首先，载药纳米颗粒需要有良好的水溶性、稳定性和分散性；其次，纳米颗粒与生物体液环境中的各种成分(如蛋白质和免疫细胞)应具有尽量小的相互作用，以避免机体免疫系统的识别和清除，影响药物递送效率；最后，载药纳米颗粒应具有靶向性，在提高药物递送效率的同时降低纳米颗粒在非目标组织中的积累，避免不必要的副作用。现有技术中的载药纳米颗粒不能同时满足上述要求，因此，载药纳米颗粒的应用仍然受限。

2、金属-有机框架(metal-organic frameworks,mof)作为一种新兴的有机-无机杂化材料，自从被提出以来便引起了广泛关注。mof的大孔径、高孔隙率以及大比表面积，使其相较于传统纳米材料具有更高的药物负载效率。此外，mof易于进行功能化处理，从而具有良好的生物相容性、水溶性和生物降解性。这些属性有助于提高药物在生物体内的利用率和疗效。在过去几年中，沸石咪唑酸框架-8(zeolitic imidazolate framework-8，zif-8)作为研究领域中最受关注的mof之一，已经被广泛应用于递送多种生物活性因子，如细胞因子和药物分子等。虽然zif-8纳米颗粒作为药物递送载体在临床应用中展示出了巨大的潜力，但仍面临在体内循环时间短和缺乏靶向性这两方面挑战。进入体内的纳米颗粒与血液中的蛋白等大分子作用以后，会激发机体的固有免疫反应从而促使免疫细胞积极参与清除纳米颗粒，减少其在体内的循环时间。另外，如果纳米药物递送载体缺乏靶向性，它们可能在体内随机分布，导致在非特异性组织或器官中的积累。这不仅减少了药物对病灶的作用效率，也可能增加对正常组织的副作用。

3、因此，针对上述现有技术中存在的技术问题，亟需研发一种新的靶向性强的可控释放的药物递送纳米载体。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种药物递送纳米载体。

2、本发明的目的之二在于提供一种药物递送纳米载体的制备方法。

3、本发明的目的之三在于提供一种药物递送纳米载体在制备靶向炎性巨噬细胞和/或肿瘤细胞药物中的应用。

4、本发明的目的之四在于提供一种药物递送系统。

5、本发明的目的之五在于提供一种药物组合物。

6、本发明的目的之六在于提供一种药物递送纳米载体在制备靶向药物中的应用。

7、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

8、本发明的第一个方面提供了一种药物递送纳米载体，包括锌基金属有机框架材料和含巯基聚合物；所述锌基金属有机框架材料中的锌与含巯基聚合物中的巯基配位连接；所述含巯基聚合物选自含巯基的多肽、含巯基高分子材料或其组合；所述含巯基的多肽包括含巯基的氨基酸和靶向肽链；所述含巯基高分子材料包括巯基、靶向基团和聚合物链段；所述聚合物链段分别与巯基和靶向基团连接。

9、优选地，所述聚合物链接一端与巯基连接，聚合物链段的另一端与靶向基团连接。

10、优选地，所述锌基金属有机框架材料选自zif-1、zif-2、zif-3、zif-4、zif-6、zif-7、zif-8、zif-10、zif-11、zif-90、mof-5、mof-200、mof-210、dut-32中的至少一种。zif-8是通过将锌离子溶液与2-甲基咪唑溶液混合制备得到的沸石咪唑骨架-8(zeoliticimidazolate framework-8,zif-8)纳米颗粒。

11、优选地，所述zif-8的制备方法为将锌源和2-甲基咪唑混合反应制得。

12、优选地，所述zif-8的制备方法中，混合时间为3min～24h；进一步优选地，所述zif-8的制备方法中，混合时间为3min～120min；更进一步优选地，所述zif-8的制备方法中，混合时间为10～60min。

13、优选地，所述zif-8的制备方法中，混合温度为10～80℃；进一步优选地，所述zif-8的制备方法中，混合温度为20～40℃。

14、优选地，所述锌源选自氯化锌、硝酸锌、醋酸锌中的至少一种。

15、优选地，所述zif-8的制备是在溶剂存在下进行反应。

16、优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、水中的至少一种。

17、优选地，所述锌源和2-甲基咪唑的摩尔浓度比为(0.2～15):100；进一步优选地，所述锌源和2-甲基咪唑的摩尔浓度比为(0.5～2):100。

18、优选地，所述靶向肽链选自ser-asp-ser-ser-asp、gly-arg-gly-asp-gly或cys-gly-asn-lys-arg-thr-arg-gly-cys。

19、优选地，所述含巯基的多肽中包括含巯基的氨基酸和ser-asp-ser-ser-asp肽链。

20、优选地，所述含巯基的氨基酸为半胱氨酸。

21、优选地，所述含巯基的多肽为cys-ser-asp-ser-ser-asp。

22、优选地，所述靶向基团选自叶酸、具有靶向功能的多肽、靶向抗原的抗体、糖分子、生物素或亲和素中的至少一种。炎症、肿瘤环境中，巨噬细胞或者肿瘤细胞表面的叶酸受体(folate receptor)表达会增加。利用叶酸受体的这一特性，可以设计针对炎性巨噬细胞和肿瘤细胞的药物递送系统。例如，通过叶酸修饰的纳米颗粒可以更有效地被叶酸受体过表达的巨噬细胞和肿瘤细胞识别和吞噬。

23、优选地，具有靶向功能的多肽选自ser-asp-ser-ser-asp、gly-arg-gly-asp-gly或cys-gly-asn-lys-arg-thr-arg-gly-cys。

24、优选地，所述聚合物链段选自聚乙二醇(peg)。

25、优选地，所述聚乙二醇(peg)的分子量为500-10000da；进一步优选地，所述聚乙二醇(peg)的分子量为1000-5000da；更进一步优选地，所述聚乙二醇(peg)的分子量为1200-4000da。

26、优选地，所述含巯基高分子材料的结构式为：

27、

28、优选地，所述药物递送纳米载体的粒径为50～500nm；进一步优选地，所述药物递送纳米载体的粒径为80～250nm。

29、优选地，所述药物递送纳米载体为靶向巨噬细胞和/或肿瘤细胞的药物递送纳米载体。

30、优选地，所述锌基金属有机框架材料中负载药物。本发明中的药物递送纳米载体可以递送任何需要递送的药物，包括但不限于抗生素、抗肿瘤药物、抗炎药物、抗心脑血管疾病的药物、降糖药物、降血压药物。其中，抗肿瘤药物包括但不限于小分子药物、寡核苷酸、功能性肽段。

31、本发明的第二个方面提供了本发明第一个方面提供的药物递送纳米载体的制备方法，包括以下步骤：将锌基金属有机框架材料和含巯基材料混合后制得。

32、优选地，所述药物递送纳米载体的制备是在水基生物缓冲液中进行。

33、优选地，所述水基生物缓冲液为磷酸盐缓冲液。

34、优选地，所述药物递送纳米载体的制备方法中混合的温度为15～60℃；进一步优选地，所述药物递送纳米载体的制备方法中混合温度为15～40℃。

35、优选地，所述药物递送纳米载体的制备方法中混合的时间为10min～24h；进一步优选地，所述药物递送纳米载体的制备方法中混合时间为3min～120min；更进一步优选地，所述药物递送纳米载体的制备方法中混合时间为10～60min。

36、优选地，所述药物递送纳米载体的制备方法中，含巯基材料的浓度为0.5～3mg/ml。

37、本发明的第三个方面提供了本发明第一个方面提供的药物递送纳米载体在制备靶向炎性巨噬细胞和/或肿瘤细胞药物中的应用。

38、本发明的第四个方面提供了一种药物递送系统，包括本发明第一个方面提供的药物递送纳米载体。

39、本发明的第五个方面提供了一种药物组合物，包括本发明第一个方面提供的药物递送纳米载体和药学上可接受的辅料，所述药物递送纳米载体中负载有药物。

40、在本发明中，所述药学上可接受的辅料是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定辅料的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。药学上可接受的辅料其实例包括但不限于药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。

41、本发明中的药物包括但不限于抗生素、抗肿瘤药物(dox)、抗炎药物(nsaids)、抗心脑血管疾病的药物、降糖药物、降血压药物。其中，抗肿瘤药物包括但不限于小分子药物、寡核苷酸、功能性肽段。

42、本发明的第六个方面提供了本发明第一个方面提供的药物递送纳米载体在制备靶向药物中的应用。

43、本发明的有益效果是：本发明中药物递送纳米载体通过锌基金属有机框架材料对药物包覆和负载，可以实现可控释放负载的药物，通过含巯基的具有靶向功能的多肽或含巯基高分子材料中的靶向基团赋予药物递送纳米载体优异的靶向性，实现将药物定向递送至病变部位。此外，本发明通过在含巯基聚合物中引入聚乙二醇链段，可以提高药物递送纳米载体的生物稳定性和循环时间、降低其免疫原性。

44、本发明中药物递送纳米载体的制备方法具有制备工艺条件温和、制备效率高、无毒无害、环保的优点，适用于工业大规模生产。