一种新型的蔗糖铁注射液制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种新型的蔗糖铁注射液制备方法。

背景技术：

1、缺铁性贫血是世界上贫血症中较为常见的一种，是指体内铁贮存量不足导致的一种细胞低色素贫血症。铁摄入量不足、铁损失过多、铁吸收不良等均会导致缺铁性贫血的发生，最有效的方法是补充铁剂。治疗缺铁性贫血的补铁剂主要分为两类：口服补铁剂和静脉补铁剂。口服补铁剂稳定性较差，生物利用度不高、消化道刺激性大，患者有诸多不良反应。国内市场上使用的静脉补铁剂主要有右旋糖酐铁和蔗糖铁等。右旋糖酐铁不良反应大，用前需皮试试验，风险高，市场接受程度低。蔗糖与人体的生物相容性高，与铁化合物络合，可形成以多核羟基氧化铁为核心，表面被大量非共价结合的蔗糖分子所包围的蔗糖铁复合物；蔗糖铁具备结构稳定、毒性很低、安全、快速有效、副作用小的补铁治疗效果，是一类很有前景的补铁剂。蔗糖铁是一种新型静脉补铁剂，相较于其他类型的补铁剂，它具备了安全、快速的补铁效果。它的副作用，远低于右旋糖酐铁等常用补铁剂。

2、重庆医工院cn200510025417.4专利中描述到，在10℃-17℃温度范围，制备氢氧化铁胶体。本专利中，我们采用5℃-10℃，反应温度降低时，制备的蔗糖铁原料药溶液样品分子量低，蔗糖铁复合物铁核更紧实，在体内不容易解离，易变铁含量低。

3、cn104558064a专利制备氢氧化铁胶体使用了不同的碱，碳酸氢钠、碳酸钠及氢氧化钠；但氢氧化钠碱性过强，容易引起体系局部ph过高；而碳酸钠及碳酸氢钠碱性太弱，与三氯化铁反应较慢，中和反应达到终点ph时间太长。后面我们采用了碱性适中的碳酸钾，能避免上述碱性太强或碱性太弱引起的问题。

4、注射液直接注入人体血液循环，如灭菌保障水平不充分，将会引起严重的过敏反应。因而，无菌水平的保障显得尤为重要。cde 2020年发布《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)》，注射液灭菌工艺的选择需按照灭菌工艺选择的决策树进行，湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌方法。一般而言，需要通过各个方面的研究，使药物尽可能地可以采用湿热灭菌工艺。只有在理论和实践均证明即使采用了各种可行的技术方法之后，药物活性成分依然无法耐受湿热灭菌工艺时，才能选择其他无菌生产工艺。现行cde对注射剂灭菌工艺极其苛严，为最大程度保证注射液无菌水平，如有可能尽量采用终端灭菌工艺。

5、国内现有上市品种，都是使用无菌生产过滤工艺，如能实现终端灭菌工艺，将很大程度上提升无菌保障水平和降低生产成本。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是公开一种可实现终端灭菌工艺的蔗糖铁注射液制备方法。

2、制备蔗糖铁复合物，是先制备氢氧化铁中间体，随后加入蔗糖，在加热条件下反应，制得蔗糖铁复合物；也有原位生成氢氧化铁与蔗糖直接反应，在蔗糖溶液中，制备氢氧化铁中间体，只通过一步反应制得蔗糖铁复合物。多核的氢氧化铁的制备通常是将铁盐用碱性物质中和形成的，在较低的ph时，形成单核的氢氧化铁水合物，如fe(oh)2+、fe(oh)2+等，随着ph的升高，逐渐形成了多核的氢氧化铁水合物，即多个铁原子的聚合体。从已有的文献来看，铁盐的水解是非常复杂，受到反应物浓度、反应温度、陈化时间、碱性物质的种类和数量以及ph等等因素的影响。不同的制备条件，会形成不同的水解产物，从而也会导致最终的蔗糖铁复合物有不同的性质。最近的研究发现，蔗糖铁复合物的结构是由中间的多核的氢氧化铁形成的"铁核"同外层的碳水化合物如蔗糖等组成的"壳"通过非共价键结合的大分子复合物，那么铁核的大小形状对蔗糖铁复合物的分子量是有很大影响的。即便是制备氢氧化铁的温度变化5℃，最终的蔗糖铁复合物的分子量也会有较大变化，对于要求在较窄的分子量范围的蔗糖铁复合物来说，如34000-60000da，显然制备氢氧化铁的条件必须严格控制，才能保证多批产品之间质量的稳定性。

3、我们研究发现，如采用终端灭菌工艺制备蔗糖铁注射液，加热灭菌过程中，蔗糖铁复合物的分子量有较大的提升。因而，我们设计了一种蔗糖铁复合物分子量较小的原料药，通过湿热高压灭菌，制得分子量与参比更接近的蔗糖铁注射液，ph、浊点、可滴定碱等其他检测项也都符合美国药典要求。为让制备的铁核更紧实，稳定性更好，我们中和反应采用了更低温度5℃-10℃；其次对比不同碱，我们最终选用碳酸钾，避免了氢氧化钠碱性过强，局部ph过高，碳酸钠碱性太弱，反应时间过长。

4、根据上述的构思，本发明提出的方法包括如下步骤：

5、(1)氢氧化铁的中间体制备；

6、(2)氢氧化铁与蔗糖在碱性条件下反应，即制得蔗糖铁复合物产物。

7、其特征在于，多核氢氧化铁的制备包括如下步骤：将三氯化铁水溶液在5-50℃的温度下，用蠕动泵加入到碳酸钾溶液中，此时产生大量二氧化碳气泡，溶液颜色也由浅棕色变为深棕色，继续搅拌，直至达到ph为6-8。然后加入大量纯化水搅拌洗涤，静置后抽除上清液，再加水搅拌洗涤，静置后抽除上清液，离心，即得氢氧化铁湿固体。

8、(3)氢氧化铁中间体，加入蔗糖、氢氧化钠，加热升温蒸水、回流，过滤后制得蔗糖铁复合物。

9、(4)蔗糖铁复合物经稀释后加入氢氧化钠溶液调节ph,定容后过滤灌装，高压灭菌，制得蔗糖铁注射液。

技术特征：

1.通过终端灭菌工艺制备一种蔗糖铁注射液，符合美国药典要求，包括以下步骤：1)六水三氯化铁和碳酸氢钾中和反应，制备羟基氧化铁胶体；2)羟基氧化铁中间体的洗涤纯化；3)加入氢氧化钠、蔗糖到羟基氧化铁中间体，搅拌混合，加热络合反应得到蔗糖铁复合物；4)蔗糖铁复合物稀释后加氢氧化钠溶液调节ph,定容过滤后灌装，高压灭菌，制得蔗糖铁注射液。

2.如权利要求1所述的蔗糖铁复合物制备方法，其特征在于步骤1)中，所用碱为碳酸钾、碳酸氢钾、氨水，优选碳酸钾。

3.如权利要求1所述的蔗糖铁复合物制备方法，其特征在于步骤1)中和反应温度为3-50℃，优选5-15℃。

4.如权利要求1所述，蔗糖铁注射液的制备方法，采用终端灭菌工艺，其特征在于灭菌时所用条件为121℃8-20min，优选121℃10-15min。

技术总结
本发明涉及原料药与注射液制备技术领域，具体为一种低温、碱为碳酸钾制备能实现终端灭菌工艺蔗糖铁注射液制备方法。采用本发明的技术方案所得的蔗糖铁注射液符合美国药典要求，且可用终端灭菌工艺，最大可能保障无菌化水平。本发明的工艺路线简单环保，产物收率高，整个过程可控制，适合规模化生产。

技术研发人员：关文捷,李鸿平,黄鸿章,黄韦陵,刘恩桂,徐志明
受保护的技术使用者：广州远跖恒创医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24