一种加替沙星滴眼液及其制备方法与流程

本发明涉及制药领域，具体涉及一种加替沙星滴眼液及其制备方法。

背景技术：

1、加替沙星原料药是日本杏林制药株式会社首先开的含8位甲氧基的新一代氟喹诺酮类药，于1990年2月正式开始毒理药理和药代的研究，1991年7月开始i期临床试验。1992年1月开始先后进行ii、iii临床研究，着重对呼吸道感染，尿路感染等患者进行临床研究。1993年8月开始对外科、皮肤科、耳鼻喉科、妇产科、眼科、牙科、口腔科感染患者进行了临床研究，随后又以复杂尿路感染为对象进行了双盲比较研究。2000年12月被美国fda批准，首先在美国上市，制剂分口服和静脉注射两大类型。

2、加替沙星滴眼液亦由日本杏林制药株式会社研制。在日本，该产品许可给千寿制药株式会社，在美国，该药许可给阿劳京(allergan)制药公司。该药亦已于2003年3月31 日获美国fda批准，在美国首先上市，商品名为zymar。

3、加替沙星滴眼液属第四代氟喹诺酮类滴眼液，它比第一代的诺氟沙星；第二代的环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星和第三代的左氧氟沙星滴眼液优秀得多，更比往常临床上使用的其它抗菌素如庆大霉素、卡那霉素、新霉素、多粘菌素等滴眼液活性高得多。上述这些药品对某些细菌如金葡萄菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等产生了耐药性与交叉耐药性，而这些细菌对加替沙星滴眼液却不产生耐药性和交叉耐药性，另外，加替沙星滴眼液对衣原体、 支原体、感染引起的角膜炎等，有很好的治疗效果。

4、已上市的加替沙星滴眼液均含有抑菌剂，一旦开启，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全隐患。为了防止眼用制剂在开封后重复使用过程中被微生物二次污染，眼用制剂中都添加了抑菌剂，《中国医 院制剂规范》中几乎所有的滴眼剂处方中都使用了抑菌剂。目前普遍使用的滴眼液用抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸酯等，也称防腐剂。目前使用的防腐剂或抑菌剂抑菌能力不强、抑菌谱较窄，防腐剂抑菌效果并不理想，参见《中国实用医药》，2010，5（24），p43-44。尽管加替沙星本身具有一定的抗菌功效，但其抑菌功效不能作为眼用制剂是否添加抑菌剂的判断标准，参见国家食品药品监督管理局药品审评中心，对多剂量眼用制 剂不添加抑菌剂的思考，电子期刊2008年9月12日。

技术实现思路

1、针对现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种加替沙星滴眼液及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

2、本发明解决技术问题采用如下技术方案：

3、本发明提供了一种加替沙星滴眼液，包括以下组分：加替沙星、改性苯扎溴铵溶液、增溶剂、渗透压调节剂、注射用水；

4、其具体配方包括以下组分：加替沙星3.0-5.0g、改性苯扎溴铵溶液1.2-4.4ml、增溶剂1.5-4.5ml、渗透压调节剂5-10g、注射用水1000ml。

5、优选地，所述加替沙星的含量为0.5-0.8%，单位为g/ml。

6、优选地，所述该滴眼液的ph值为5.0-7.0。

7、优选地，所述改性苯扎溴铵溶液按质量百分比计，包括以下组分：苯扎氯铵0.05-0.1%、植物提取物1.2-4.6%、成膜剂1-3%和余量水。

8、优选地，所述成膜剂按重量份计，包括1-3份的聚乙烯醇和7-10份水。

9、优选地，所述植物提取物包括桃金娘提取物、菊花提取物和马齿苋提取物，所述桃金娘提取物、菊花提取物和马齿苋提取物的重量比为（0.4-0.8）：（1-1.8）：（2.5-3.5）。

10、桃金娘提取物制备方法为将桃金娘叶粉碎，制得桃金娘叶粉末，将桃金娘叶粉末和水按照料液比为1g：10-15ml混合，加入巨大芽孢杆菌发酵，巨大芽孢杆菌和桃金娘叶粉末质量比为0.15-0.35:1，发酵条件为26-34℃,湿度为50-60%，发酵时间为8-10d，发酵后的桃金娘叶粉末采用超临界提取法进行提取，所述超临界提取法的压力为20-25mpa，提取温度为38-42℃，提取时间为30-50min，co2流量为8-10ml/min；

11、菊花提取物制备方法为采用超声提取工艺，超声功率为180-220w，提取溶剂为质量浓度为40-50%的乙醇溶液，提取温度为80-90℃，提取时间为20-25min，提取溶剂和菊花料液比为1g/15-20ml；

12、马齿苋提取物制备方法为将马齿苋碾碎，收集滤液和滤渣，加入假交替单胞菌发酵3-5d，将发酵后的马齿苋使用60-65℃浸提3-5h，收集提取液，滤液使用大孔树脂过滤，滤液在80-90℃下浓缩8-12min，制得马齿苋提取物。

13、优选地，所述改性苯扎溴铵溶液的制备方法包括以下步骤：

14、s1、将处方质量的50-60%注射用水到配液罐中，加入苯扎氯铵，并在12-16℃下以100-200r/min搅拌15-30min，制得苯扎氯铵初配液；

15、s2、将聚乙烯醇和水混合，制得成膜剂；

16、s3、补加足量的注射用水、植物提取物和成膜剂在8-12℃以300-500r/min搅拌4-10min，即得。

17、优选地，所述增溶剂为乳酸，所述渗透压调节剂为0.9%氯化钠溶液。

18、本发明还提供了一种加替沙星滴眼液的制备方法，包括以下步骤：

19、步骤一、精密称取加替沙星，加入先配好的乳酸，搅拌，加入400ml注射用水，微热并搅拌，加入改性苯扎溴铵溶液，搅拌均匀，得到药液一，

20、步骤二、将步骤一得到的药液用微孔滤膜过滤，再用少量注射用水冲洗滤膜，收集滤液和冲洗液；

21、步骤三、精密称取注射用0.9%氯化钠，溶于200ml注射用水中，微热，搅拌使溶解，用微孔滤膜过滤，用少量注射用水冲洗滤膜；

22、步骤四、将上述含加替沙星主药及改性苯扎溴铵溶液加入步骤三氯化钠溶液中，搅拌均匀，测含量，按加替沙星0.5-0.8％浓度计算，加注射用水至950-980ml，调节ph为5.0-7.0，再用注射用水补足至1000ml，得药液二；

23、步骤五、在无菌条件下，将步骤四得到的药液二用双层微孔滤膜过滤，灌装于灭菌的滴眼液瓶中，装量入瓶。

24、优选地，所述微孔滤膜规格优选0.22μm，所述步骤四中调节ph使用5％的盐酸和/或5％氢氧化钠溶液。

25、与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

26、本发明通过对苯扎溴铵溶液进行改性，并与加替沙星、增溶剂、渗透压调节剂复配能够大大降低产品的刺激性，同时不影响其抑菌性和防腐性，采用滤膜除菌过滤和无菌操作的生产工艺，保证制剂的无菌要求。

技术特征：

1.一种加替沙星滴眼液，其特征在于，包括以下组分：加替沙星、改性苯扎溴铵溶液、增溶剂、渗透压调节剂、注射用水；

2.根据权利要求1所述的一种加替沙星滴眼液，其特征在于，所述加替沙星的含量为0.5-0.8%，单位为g/ml。

3.根据权利要求1所述的一种加替沙星滴眼液，其特征在于，所述该滴眼液的ph值为5.0-7.0。

4.根据权利要求1所述的一种加替沙星滴眼液，其特征在于，所述改性苯扎溴铵溶液按质量百分比计，包括以下组分：苯扎氯铵0.05-0.1%、植物提取物1.2-4.6%、成膜剂1-3%和余量水。

5.根据权利要求4所述的一种加替沙星滴眼液，其特征在于，所述成膜剂按重量份计，包括1-3份的聚乙烯醇和7-10份水。

6.根据权利要求4所述的一种加替沙星滴眼液，其特征在于，所述植物提取物包括桃金娘提取物、菊花提取物和马齿苋提取物，所述桃金娘提取物、菊花提取物和马齿苋提取物的重量比为（0.4-0.8）：（1-1.8）：（2.5-3.5）。

7.根据权利要求1所述的一种加替沙星滴眼液，其特征在于，所述改性苯扎溴铵溶液的制备方法包括以下步骤：

8.根据权利要求1所述的一种加替沙星滴眼液，其特征在于，所述增溶剂为乳酸，所述渗透压调节剂为0.9%氯化钠溶液。

9.根据权利要求1-8任意一项所述的加替沙星滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述的一种加替沙星滴眼液的制备方法，其特征在于，所述微孔滤膜规格优选0.22μm，所述步骤四中调节ph使用5％的盐酸和/或5％氢氧化钠溶液。

技术总结
本发明公开了一种加替沙星滴眼液及其制备方法，包括以下组分：加替沙星、改性苯扎溴铵溶液、增溶剂、渗透压调节剂、注射用水；其具体配方包括以下组分：加替沙星3.0‑5.0g、改性苯扎溴铵溶液1.2‑4.4ml、增溶剂1.5‑4.5ml、渗透压调节剂5‑10g、注射用水1000ml；本发明通过对苯扎溴铵溶液进行改性，并与加替沙星、增溶剂、渗透压调节剂复配能够大大降低产品的刺激性，同时不影响其抑菌性和防腐性，采用滤膜除菌过滤和无菌操作的生产工艺，保证制剂的无菌要求。

技术研发人员：田元,何莹,黄海燕,邓琦
受保护的技术使用者：广州仁恒制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/24