一种稳定的蜡质骨架缓释片剂及其制备方法与流程

本发明涉及缓释药品领域，具体涉及一种蜡质骨架缓释片剂及其制备方法。

背景技术：

1、缓释片剂的常用类型有骨架体系、膜控体系、储库体系、渗透泵体系等，而骨架片体系是这其中制备工艺最为简单、成熟的一种缓释体系，故在口服缓控释给药体系中得到广泛的应用。骨架片通常采用一种或多种惰性固体骨架材料与药物结合并压制成片剂，药物均匀的分散于惰性固体骨架中，通过各种释药机理，由材料中的孔洞中缓慢释放出来。常见的缓释骨架材料有亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料和混合骨架材料等。蜡质骨架材料就是一种典型的不溶性骨架材料，该类材料与其他缓释材料，比如纤维素类、丙烯酸类等缓释材料不同，蜡质骨架材料具有惰性、不亲水、不受ph影响等特点，能够有效的阻滞水溶性药物突释的优点，且其熔点较低，易于生产，处方和工艺设计均比较简单，应用前景广泛。常用的蜡质骨架材料有山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻子油、十八醇等。

2、蜡质材料是一种非晶体物质，其受热后会逐步软化直至熔化，降温后会逐步的凝固变硬直至成为固体。在实际应用中，蜡质骨架的上述特点极大的提高了制备的便利性，但这也导致其制剂的稳定性不好。蜡质材料受热熔化、冷却固化的能力，能够将原辅料粘结并制备成颗粒，再进一步的制备成制剂，制剂则利用蜡质材料天然的水不溶性特点，在达到在人体内发挥缓释效果。然而，蜡质材料的上述特点也造成了制剂在后续存放过程中极易受温度影响而出现稳定性的问题，其内部蜡质分子受热后，达到相变转化温度，即开始发生缓慢而不易察觉的相变，这种相变随温度升高而愈发剧烈，其外观也有期初的坚硬固体逐渐变软，并随着温度接近蜡质材料熔点而逐渐失去固态特征，并逐步熔化而不成形。此时，制剂也表现出外观颜色的变化，硬度的变化，其制剂关键质量属性溶出也会出现显著的变化，这对于制剂的缓控释效果非常不利。

3、中国专利文献cn 101252932 a是az.chim.riun.公司的盐酸曲唑酮缓释片(oleptro)的处方工艺专利，采用的是一种赋形材料交联高直链淀粉()和缓释材料羟丙基甲基纤维素(k100m)来达到控制药物释放的目的。该专利采用了特殊赋形剂和亲水凝胶缓释材料，与盐酸曲唑酮蜡质缓释骨架片释药机理不同。本品辅料特殊存在可及性问题，且该释药机理对于提高盐酸曲唑酮蜡质骨架缓释片稳定性并无意义。中国专利文献cn 116549406 a公开了一种盐酸曲唑酮的生产工艺和处方，采用流化床制粒工艺，处方是在巴西棕榈蜡中添加特定比例和特定型号聚氧乙烯，其发现该处方能够防止原料在巴西棕榈蜡中迁移，从而提高了缓释片剂的可压性、硬度、以及稳定性。通过添加聚氧乙烯将药物物理包裹于不相容相中，阻碍药物迁移，而这个过程是一种简单的物理阻碍过程，非常依赖于其生产过程控制。同时其需要聚氧乙烯和巴西棕榈蜡严格的铺展均匀，且聚氧乙烯的用量和型号也比较特殊，在制备和生产过程中存在一定的局限性。此外，通过添加的聚氧乙烯阻碍原料迁移，并不能改变缓释骨架基质在受热后发生相变的问题，因而提高蜡质材料自身的稳定性的问题亟待解决。

技术实现思路

1、因此，本发明要解决的技术问题在于现有蜡质骨架材料稳定性不佳的问题，从而提供一种蜡质骨架缓释片剂及其制备方法。

2、为此，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供一种蜡质骨架缓释片剂，包括如下组分的原料：

4、

5、进一步地，所述蜡质骨架材料包括巴西棕榈蜡。

6、所述高分子载体材料包括共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、乙基纤维素中的至少一种。

7、所述制孔剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇中的至少一种。

8、所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。

9、本发明还提供上述蜡质骨架缓释片剂的制备方法，包括如下步骤：

10、s1：将除去润滑剂的原料进行预混；

11、s2：将预混后的原料热熔挤出制粒；

12、s3：将制得的颗粒和润滑剂进行终混；

13、s4：将终混后的材料进行压片，得到所述蜡质骨架缓释片剂

14、进一步地，步骤s1中所述预混为将原料、高分子载体材料、制孔剂投入混合机中预混，混合机转速12±1rpm，混合6-12min；再将蜡质骨架材料、相变稳定剂投入混合机中，一起混合，混合机转速12±1rpm，混合3-8min。

15、步骤s2中所述热熔挤出制粒为，将预混后的原料投入热熔挤出机中，设置进料速度0.4-0.6kg/h，螺杆转速130-170rpm，输送区不加热、熔融区加热温度设置95-105℃、混炼区、排气区和均化区加热温度均设置为140-150℃，颗粒出料后，过20目整粒。

16、步骤s3中所述终混的混合转速12±1，混合时间2-4min。

17、步骤s4中所述压片为采用16×5mm长胶囊型冲模压片，控制片重300mg，硬度60～120n。

18、本发明技术方案，具有如下优点：

19、(1)本发明针对性的提高了蜡质材料的相变转化温度，从而解决了蜡质骨架材料稳定性问题。在充分理解蜡质材料稳定性问题的本质后，采用特殊材料与蜡质材料分子间氢键结合，从而提高蜡质材料的相变转化温度。本发明创造性的利用相变稳定剂儿茶素水合物与蜡质材料之间形成分子间的氢键，从而提高蜡质材料的相变转化温度，从根本上提高其耐热的稳定性。

20、(2)儿茶素是一类天然酚类物质，分子中具有丰富的羟基，而这些羟基受苯环中共轭结构的影响易作为质子供体，蜡质材料含有较为丰富的质子接受体基团。此外，儿茶素水合物的熔点相对适中，为93～96℃，略高于巴西棕榈蜡。本发明将儿茶素水合物与蜡质材料在熔融状态中混合时，可使两者分子间距离很近且作用持久，以确保形成牢固的分子间氢键，从而提高蜡质材料整体的相变转化温度。

21、(3)本发明采用热熔挤出工艺，并利用该工艺的特点，在本发明特定设置的挤出工艺下，使得相变稳定剂和蜡质材料在热熔状态下，通过螺杆的机械挤压力反复搅拌结合，能够确保相变稳定剂儿茶素水合物和蜡质材料的质子接受基团充分的接触并结合，从而形成氢键，确保蜡质骨架制剂稳定性问题的解决；添加的高分子载体材料，可以保证工艺的顺利进行，也能够进一步提高蜡质材料体系的稳定性。此外，热熔挤出工艺具备连续化生产能力，放大风险较低，生产过程简单、可控。

技术特征：

1.一种蜡质骨架缓释片剂，其特征在于，包括如下组分的原料：

2.根据权利要求1所述的蜡质骨架缓释片剂，其特征在于，所述蜡质骨架材料包括巴西棕榈蜡。

3.根据权利要求1或2所述的蜡质骨架缓释片剂，其特征在于，所述高分子载体材料包括共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、乙基纤维素中的至少一种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的蜡质骨架缓释片剂，其特征在于，所述制孔剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇中的至少一种。

5.根据权利要求1-4任一项所述的蜡质骨架缓释片剂，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。

6.权利要求1-5任一项所述的蜡质骨架缓释片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述预混为将原料、高分子载体材料、制孔剂投入混合机中预混，混合机转速12±1rpm，混合6-12min；再将蜡质骨架材料、相变稳定剂投入混合机中，一起混合，混合机转速12±1rpm，混合3-8min。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤s2中所述热熔挤出制粒为，将预混后的原料投入热熔挤出机中，设置进料速度0.4-0.6kg/h，螺杆转速130-170rpm，输送区不加热、熔融区加热温度设置95-105℃、混炼区、排气区和均化区加热温度均设置为140-150℃，颗粒出料后，过20目整粒。

9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中所述终混的混合转速12±1，混合时间2-4min。

10.根据权利要求6-9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤s4中所述压片为采用16×5mm长胶囊型冲模压片，控制片重300mg，硬度60～120n。

技术总结
本发明公开一种蜡质骨架缓释片剂及其制备方法，其原料以质量份数计，包括：50份盐酸曲唑酮、10份蜡质骨架材料、2‑7份儿茶素水合物、13‑18份高分子载体材料、16‑23份制孔剂、1‑2份润滑剂。本发明针对性的提高了蜡质材料的相变转化温度，从而解决了蜡质骨架材料稳定性问题。在充分理解蜡质材料稳定性问题的本质后，采用特殊材料与蜡质材料分子间氢键结合，从而提高蜡质材料的相变转化温度。本发明创造性的利用相变稳定剂儿茶素水合物与蜡质材料之间形成分子间的氢键，从而提高蜡质材料的相变转化温度，从根本上提高其耐热的稳定性。

技术研发人员：刘义龙
受保护的技术使用者：苏州中化药品工业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27