一种利伐沙班片、制备方法及用途与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种利伐沙班片、制备方法及用途。

背景技术：

1、利伐沙班是一种高选择性、剂量依赖性新型口服抗凝药，通过抑制fxa中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，进而发挥抗凝作用。主要适用于：1)择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(vte)；2)治疗成人静脉血栓形成(dvt),降低急性dvt后dvt复发和肺栓塞(pe)的风险；3)用于具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。

2、利伐沙班，在水中几乎不溶，25℃条件下，水性介质中溶解度仅为5-7mg/l，导致其制剂体外溶出度差，体内生物利用度非常低。现有技术中对于难溶性药物而言，常用的改善药物溶出的方法有：固体分散体、环糊精包合、药物微粉化、表面活性剂增溶、微乳化、脂质体技术等。

3、公开号为cn114533899a的中国专利公开了一种利伐沙班制剂及其制备方法，包括利伐沙班、纤维素、药学上可接受的辅料。通过制备成包合物中间体，再进一步制备成制剂，解决了利伐沙班难溶的问题，但是该技术方案中利伐沙班包合物的载药量和包封率较低，利伐沙班的传递效率大大降低。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种具有高载药量、高包封率利伐沙班包合物组成的利伐沙班片，解决了现有技术中利伐沙班包合物的载药量和包封率较低，导致利伐沙班的传递效率大大降低的问题。

2、具体而言，本发明的技术方案如下：

3、本发明提供了一种利伐沙班片，所述利伐沙班片包括：含利伐沙班的包合物、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁。

4、所述含利伐沙班的包合物按照如下方法制备：

5、(1)将10重量份的甲基纤维素溶于水，缓慢加入溶有2～5重量份三甲胺的无水乙醇，水浴加热40℃～55℃回流去除2/3的溶液，冷却，静置自然蒸发，即得三甲胺修饰的甲基纤维素；

6、(2)将3～7重量份的三甲胺修饰的甲基纤维素溶于甲醇溶液中，配制成质量分数为55％～65％的溶液，加入含有2～3重量份利伐沙班的ph＝5.0～6.0缓冲溶液的悬浊液，充分混合，于45℃-55℃水浴下搅拌1～5h，减压干燥，即得含利伐沙班的包合物。

7、三甲胺中含有n原子，可以与甲基纤维素(cas：9004-67-5)中的o原子形成o-h···n等类型的氢键，从而进行修饰。

8、在较优的实施例中，所述三甲胺为3重量份。

9、在较优的实施例中，所述步骤(1)中的水浴加热温度为45℃～50℃。

10、在较优的实施例中，所述三甲胺修饰的甲基纤维素为5重量份，所述利伐沙班为2.5重量份。

11、在较优的实施例中，所述步骤(2)中的甲醇溶液为质量分数为70～85％的甲醇水溶液。

12、在多个实施例中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液。

13、在较优的实施例中，所述步骤(2)中配制成质量分数为60％的溶液。

14、在多个实施例中，所述利伐沙班片的配方以重量份计算为：

15、含10份利伐沙班的包合物、100～200份淀粉、30～70份乳糖、8～20份取代羟丙纤维素、0.4～4份硬脂酸镁。

16、在较优的实施例中，所述利伐沙班片的配方以重量份计算为：

17、含10份利伐沙班的包合物、150份淀粉、50份乳糖、12份取代羟丙纤维素、2份硬脂酸镁。

18、本发明的第二个目的在于提供上述利伐沙班片在制备抗凝血药物中的用途。

19、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

20、本发明利用三甲胺修饰的甲基纤维素作为包合材料将利伐沙班进行包合，优化制备工艺，解决了现有技术中利伐沙班包合物的载药量和包封率较低的问题，提供了一种具有高载药量、高包封率利伐沙班包合物组成的利伐沙班片，提高了利伐沙班包合物的传递效率。通过验证，本发明提供的利伐沙班片溶出度较高，杂质少且稳定。

技术特征：

1.一种利伐沙班片，其特征在于，所述利伐沙班片包括：含利伐沙班的包合物、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁；

2.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述三甲胺为3重量份。

3.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述步骤(1)中的水浴加热温度为45℃～50℃。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述三甲胺修饰的甲基纤维素为5重量份，所述利伐沙班为2.5重量份。

5.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述步骤(2)中的甲醇溶液为质量分数为70～85％的甲醇水溶液。

6.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液。

7.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述步骤(2)中配制成质量分数为60％的溶液。

8.根据权利要求1所述的利伐沙班片，其特征在于，所述利伐沙班片的配方以重量份计算为：

9.根据权利要求8所述的利伐沙班片，其特征在于，所述利伐沙班片的配方以重量份计算为：

10.权利要求1所述利伐沙班片在制备抗凝血药物中的用途。

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种利伐沙班片、制备方法及用途。本发明利伐沙班片包括：含利伐沙班的包合物、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁，本发明利用三甲胺修饰的甲基纤维素作为包合材料将利伐沙班进行包合，并优化制备工艺，解决了现有技术中利伐沙班包合物的载药量和包封率较低的问题，提供了一种具有高载药量、高包封率利伐沙班包合物组成的利伐沙班片，提高了利伐沙班包合物的传递效率。通过验证，本发明提供的利伐沙班片溶出度较高，杂质少且稳定。

技术研发人员：边心超,赵维娟
受保护的技术使用者：淄博市中心医院
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27