一种布立西坦口溶膜剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种布立西坦口溶膜剂及其制备方法。

背景技术：

1、布立西坦(brivaracetam)为ucb(优时比)公司研发的一种抗癫痫药物，适用于治疗癫痫部分发作。布立西坦对大脑中的突触小泡蛋白2a(sv2a)表现出选择性和高亲和力。突触小泡蛋白2a是在神经元和内分泌细胞中在突触前水平发现的跨膜糖蛋白。尽管该蛋白的确切作用尚待阐明，但已表明它可调节神经递质的胞吐作用。与sv2a的结合可能为布立西坦抗惊厥活性的主要机制。布立西坦的上市是对部分发作性癫痫的辅助治疗的一种补充，特别是对于使用一种或多种其他辅助治疗未能充分控制癫痫发作的患者。布立西坦结构式如下：

2、

3、目前全球已上市的布立西坦有2种剂型：布立西坦片、布立西坦口服溶液，其适应症是用于治疗1个月及以上患者的部分性癫痫发作。虽然上市的口服液可以弥补片剂对于癫痫患者的用药不便，但是对于低龄儿童存在对药物较为排斥情况，以及癫痫发作过程中无法有效吞咽，因此仍存在临床用药的不便性。

4、因此，急需一种布立西坦的新型制剂，具备服药方便、起效快速，在制剂特点上可以脱膜性优异、无药物析出且机械性能优异的优势，以满足患者临床用药需要。

5、口膜剂指的是成膜材料和药物经加工得到的膜状制剂，供口服或黏膜使用。口溶膜剂具有以下优点：1)体积小、重量轻，方便携带、贮存和运输；2)剂量准确，制备工艺简单，成本较低；3)无需用水送服，置于舌尖即可溶解，可随时随地服用；4)在服用后可快速溶解，释药迅速，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首关效应；5)具有良好的顺应性，尤其适合儿童、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用。

6、口溶膜剂与口腔崩解剂不同，口腔崩解剂是指不需用水或需用少量水，无需咀嚼，置于舌面，遇唾液迅速溶解后崩解后，借吞咽动力使得药物入胃起效的剂型。因此，口腔崩解剂仍需要吞咽，无法用于吞咽能力差的患者。

7、但是，口溶膜剂具有以下缺陷：因其体积小、质量轻等特点，故载药量常常较少；形态柔软，并具有一定的吸湿性，脱膜性能不佳等，因此布立西坦的口溶膜研究较为匮乏。一般来说，口溶膜剂韧性过高，不仅不易脱膜切割，而且可能会产生口溶膜的缺损，若韧性过低，则在取用时易发生撕裂。据现有技术记载，口溶膜的独特组成包含1-30％的活性药物成分，而该含量难以满足布立西坦的用药需求。此外，由于药物的性质不同，针对布立西坦而言，考虑到载药量、脱模性能、吸湿性、物理性能、口感等多方面的要求，现有的口溶膜配方组成无法解决上述技术问题，因此，布立西坦的口溶膜剂研究仍需要进一步开拓完善。

8、有鉴于此，而本发明提供一种布立西坦的口溶膜剂及其制备方法，该布立西坦的口溶膜剂具有高载药量、脱膜性优异、机械性能优异且无药物析出的优势，解决现有技术存在的缺陷。

技术实现思路

1、本发明的术语和声明：

2、1、如本文所用，冠词“一个”、“一种”和“所述”：除非以其它方式明确地限定到一个(种)对象，否则包括复数的对象。

3、2、如本文所用，数值范围：除非以其他方式明确指出，本文中公开的所有范围或比率将会被理解为包括其中包含的任何和所有的子范围或子比率。例如，声明的1至30的范围或比率应当被认为包含在最小值1和最大值30之间，并且包括断端点在内的任何子范围或子比率、整数、小数或由整数或小数构成的子范围或子比率。

4、3、如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“具有”、“可以”、“含有”及其变化形式的意义是不排除另外组成或结构的可能性的开放式连接词语或术语。

5、本发明的目的是提供一种布立西坦的口溶膜剂及其制备方法，具有高载药量、脱膜性优异、机械性能优异且无药物析出的优势。

6、为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

7、一方面，本发明提供一种布立西坦的口溶膜剂，包括以下成分：布立西坦、成膜剂和增塑剂。

8、其中，所述成膜剂为羟丙基纤维素和黄原胶的组合。

9、优选的，所述羟丙基纤维素和黄原胶的重量比为1-6:1，举例如1：1、2：

10、1、2.5：1、3：1、4：1、5：1、6：1等。进一步优选为2-3:1，更进一步优选为24:11。

11、所述布立西坦的质量含量≥34％，优选为34-60％，例如34％、34.5％、40％、54％、60％等。进一步优选为34-52％，例如34％、35.5％、45％、50％、

12、52％等。

13、优选的，所述布立西坦的口溶膜剂，按照重量份包括以下成分：布立西坦20-60份、成膜剂30-40份和增塑剂3-15份。术语“20-60份”举例如20份、34份、35份、42份、45份、51份、52份、60份等，术语“30-40份”举例如30份、31份、35份、39份、39.5份、40份等，术语“3-15份”举例如3份、6份、10份、12.5份、14.5份、15份等。

14、进一步优选的，所述布立西坦的口溶膜剂，按照重量份包括以下成分：布立西坦25-50份、成膜剂32-38份和增塑剂5-9份。术语“25-50份”举例如25份、34份、35.6份、41份、50份等，术语“32-38份”举例如32份、33份、36份、38份等，术语“2-9份”举例如5份、7份、9份等。

15、最优选的，所述布立西坦的口溶膜剂，按照重量份包括以下成分：布立西坦25-50份、成膜剂35份和增塑剂7份。

16、优选的，所述增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、丙三醇中的一种或多种。

17、优选的，所述布立西坦的口溶膜剂还包括矫味剂。

18、进一步优选的，所述布立西坦口溶膜剂还包括矫味剂4-5份，举例如4份、4.5份、5份。

19、优选的，所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、柠檬酸钠、香精的一种或多种。

20、进一步优选的，所述矫味剂为三氯蔗糖、香精和柠檬酸钠的组合。

21、更进一步优选的，三氯蔗糖、香精和柠檬酸钠的质量比为3-5:1-2:3-5，举例如3：1：5、5：2：3、4：1.5：4等，最优选为4：1：4。

22、优选的，所述布立西坦口溶膜剂中，布立西坦、成膜剂、增塑剂和矫味剂的重量之和占口溶膜剂总重量的90-100wt％。

23、再一方面，本发明提供上述布立西坦的口溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：

24、(1)向矫味剂溶液中加入成膜剂和增塑剂，得到高分子材料混合液；

25、(2)向步骤(1)所得高分子材料混合液中加入布立西坦，得到药物溶液；

26、(3)将步骤(2)所得药物溶液制备成口溶膜剂。

27、优选的，步骤(1)中，所述矫味剂溶液的质量浓度为1-5％，举例如1％、2％、3％、4％、5％。进一步优选为2-3％，最优选为2.25％。

28、矫味剂溶液可按照本领域常规溶液配制方法制备，举例如：在水中加入矫味剂，搅拌，得矫味剂溶液。

29、优选的，步骤(1)具体为：向矫味剂溶液中加入成膜剂，搅拌，继续加入增塑剂，得到高分子材料混合液。

30、优选的，步骤(3)具体为：将药物溶液涂覆在背衬材料上，烘干，脱膜，得口溶膜剂。

31、所述涂覆的厚度为100-300μm，举例如100μm、150μm、200μm、250μm、300μm。

32、其中，所述背衬材料为本领域常规膜材料，包括但不限于pe膜(聚乙烯膜)、pet膜(耐高温聚酯薄膜)、pp膜(聚丙烯膜)。

33、所述烘干的温度为25-60℃，举例如25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃等。

34、最后，本发明提供所述布立西坦口溶膜剂在制备治疗部分性癫痫发作的药物中的用途。

35、其中，术语“部分性癫痫发作”亦称“局灶性或局限性发作”。

36、发作的临床和脑电波改变提示异常电活动起源于一侧大脑半球的局部区域。根据发作时有无意识的改变而分为简单部分性发作(无意识障碍)和复杂部分性发作(有意识障碍)，二者都可以继发全面性发作。

37、简单部分性发作又称为单纯部分性发作，发作时无意识障碍。脑电波可以在相应皮质代表区记录到局灶性异常放电，但头皮电极不一定能记录到。根据放电起源和累及的部位不同，简单部分性发作可表现为运动性、感觉性、自主神经性和精神性发作四类，后两者较少单独出现，常发展为复杂部分性发作。

38、复杂部分性发作发作时伴有不同程度的意识障碍(但不是意识丧失)，同时有多种简单部分性发作的内容，往往有自主神经症状和精神症状发作。脑电波可记录到单侧或双侧不同步的异常放电，通常位于题或额区。发作间歇期可见单侧或双侧题区或额题区癫痛样放电。

39、优选的，所述患者为患病1个月及以上的患者。

40、本发明的有益效果包括：

41、(1)本发明的布立西坦口溶膜剂的崩解时间为30秒以内，可以在口腔内快速溶解，吞咽方便，服用方便，服药时无需饮水，尤其适用于治疗1个月及以上患者的部分性癫痫发作。

42、(2)本发明的布立西坦口溶膜剂载药量大，克服了现有口溶膜载药量不足的问题。

43、(3)本发明克服了布立西坦口溶膜剂在脱膜后产品易于折断的问题，韧性适中，制得的口溶膜剂易于切割、分装、存储和运输。

44、(4)本发明克服了布立西坦口溶膜剂分散不均匀、药物析出等问题。

45、(5)本发明的布立西坦口溶膜剂的口感优异，几乎没有苦味。

46、(6)本发明的口溶膜剂的制备过程工艺简单，易于控制，适合工业化生产。