蝙蝠葛碱在制备预防或治疗非小细胞肺癌的药物中的应用

本发明属于生物医药，涉及蝙蝠葛碱的药用新用途，具体涉及蝙蝠葛碱在制备预防或治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。

背景技术：

1、肺癌是常见的癌症之一，约占全球癌症总死亡人数的19％。在肺癌总发病率中，非小细胞肺癌占比最高，约占85％。目前化学疗法结合外科手术和放射疗法已被用于肺癌症治疗，但其副作用大，如肾毒性和神经毒性对患者的存活不利。因此，迫切需要开发有较小毒副作用的治疗策略。

2、天然产物是抗肿瘤药物的重要来源。防己科植物蝙蝠葛(menispermum dauricumdc.)，亦名北豆根，是我国传统中药，始载于《中国药植志》，主产于东北、华北、陕西等地。北豆根性味苦寒，有小毒，归肺、胃、大肠经，具有清热解毒、祛风止痛之功效。现在临床主要用于咽喉肿痛、肠炎痢疾、风湿麻痹等症，在医药研究方面有着巨大的潜力。蝙蝠葛碱(dauricine，分子式为c38h44n2o6)是北豆根的藤茎中经过提取分离而得的多种生物碱之一，在化学结构上被归类为尾-尾单氧桥连接的双苄基四氢异喹啉类生物碱。蝙蝠葛碱具有较高的脂溶性，易透过血脑屏障。蝙蝠葛碱常用于抗炎和抗心律失常的治疗，尚无蝙蝠葛碱用于治疗非小细胞肺癌中的报道。

3、azd-9291(奥希替尼)是高效选择性egfr突变体抑制剂，是一种针对非小细胞晚期肺癌药物、治疗晚期非小细胞肺癌患者的口服药物。虽然azd9291(奥希替尼)在非小细胞肺癌中取得了显著的疗效，然而，azd9291(奥希替尼)靶向治疗长期使用后，几乎所有患者都会产生耐药性。因此，改善或解决奥希替尼的耐药性问题也是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供蝙蝠葛碱的药用新用途，具体涉及蝙蝠葛碱在制备预防或治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供蝙蝠葛碱在制备预防或治疗非小细胞肺癌的药物中的应用。

4、本发明创造性地发现蝙蝠葛碱具有优异的防治非小细胞肺癌的作用，其能通过升高非小细胞肺癌细胞内ros水平和下调gpx4和slc7a11水平等来抑制非小细胞肺癌细胞的增殖，同时，在非小细胞肺癌小鼠模型中显示出良好的防治作用，可显著降低小鼠肿瘤的体积。本发明为研究非小细胞肺癌的治疗策略提供了理论依据，为制备新的预防或治疗非小细胞肺癌的药物提供了一个嵌入点。同时，本发明开发了蝙蝠葛碱的新药物用途，为蝙蝠葛碱的开发与利用提供了新的策略。

5、在本发明中，所述非小细胞肺癌包括耐药型非小细胞肺癌或非耐药型非小细胞肺癌。

6、本发明研究发现蝙蝠葛碱不仅能防治普通非小细胞肺癌，对耐药型非小细胞肺癌例如耐奥希替尼型非小细胞肺癌也有很好的防治效果。

7、优选地，所述耐药型非小细胞肺癌包括耐奥希替尼型非小细胞肺癌。

8、优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

9、优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

10、优选地，所述药物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型。

11、优选地，所述剂型选自混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、喷雾剂、贴剂或滴剂中的任意一种。

12、上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

13、优选地，所述药物中还含有奥希替尼或其可药用盐。

14、第二方面，本发明提供一种预防或治疗非小细胞肺癌的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物包括蝙蝠葛碱，以及奥希替尼或其可药用盐。

15、本发明所涉及的联合用药物组合物创造性地将蝙蝠葛碱联合奥希替尼或其可药用盐作为预防或治疗非小细胞肺癌的药物，不仅可以降低奥希替尼的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一使用奥希替尼或蝙蝠葛碱更显著地抑制非小细胞肺癌的效果，达到协同促进的效果。本发明首先通过非小细胞肺癌细胞株，证明其能够显著抑制非小细胞肺癌细胞增殖；然后发现其能够升高非小细胞肺癌细胞内ros水平和下调gpx4和slc7a11水平。本发明为非小细胞肺癌的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。

16、在本发明中，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。

17、优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。

18、所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。

19、优选地，所述制剂的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型。

20、优选地，本发明所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

21、优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

22、在发明中，所述非小细胞肺癌包括耐药型非小细胞肺癌或非耐药型非小细胞肺癌。

23、本发明研究发现该联合用药物组合物不仅能防治普通非小细胞肺癌，对耐药型非小细胞肺癌例如耐奥希替尼型非小细胞肺癌也有很好的防治效果。

24、优选地，所述耐药型非小细胞肺癌包括耐奥希替尼型非小细胞肺癌。

25、第三方面，本发明提供蝙蝠葛碱或第二方面所述的联合用药物组合物在制备非小细胞肺癌细胞的增殖抑制剂中的应用。

26、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制非小细胞肺癌细胞增殖的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究非小细胞肺癌细胞生长和代谢机制或行为，筛选治疗非小细胞肺癌的药物等。本发明所要求保护的增殖抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备滤泡非小细胞肺癌细胞的增殖抑制剂中的应用。

27、在发明中，所述非小细胞肺癌包括耐药型非小细胞肺癌或非耐药型非小细胞肺癌。

28、优选地，所述耐药型非小细胞肺癌包括耐奥希替尼型非小细胞肺癌。

29、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

30、本发明创造性地发现蝙蝠葛碱具有优异的防治非小细胞肺癌的作用，其能通过升高非小细胞肺癌细胞内ros水平和下调gpx4和slc7a11水平等来抑制非小细胞肺癌细胞的增殖，同时，在非小细胞肺癌小鼠模型中显示出良好的防治作用，可显著降低小鼠肿瘤的体积。本发明为研究非小细胞肺癌的治疗策略提供了理论依据，为制备新的预防或治疗非小细胞肺癌的药物提供了一个嵌入点。同时，本发明开发了蝙蝠葛碱的新药物用途，为蝙蝠葛碱的开发与利用提供了新的策略。

31、同时，还创造性地将蝙蝠葛碱联合奥希替尼或其可药用盐作为预防或治疗非小细胞肺癌的药物，不仅可以增加非小细胞肺癌对奥希替尼的敏感性，降低奥希替尼的用药剂量，提高用药安全性，还具有比单一使用奥希替尼或蝙蝠葛碱更显著地抑制非小细胞肺癌的效果，达到协同促进的效果。本发明为非小细胞肺癌的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。