一种新型氟雷拉纳片、制备方法及其应用与流程

本发明涉及兽药制剂，特别涉及一种新型氟雷拉纳片、制备方法及其应用。

背景技术：

1、氟雷拉纳是一种异噁唑啉类的杀虫剂和杀螨剂，通过拮抗γ-氨基丁酸受体和谷氨酸受体门控氯离子通道，使氯离子无法渗透进入突触后膜，干扰神经系统的跨膜信号传递，导致昆虫神经系统紊乱，进而死亡。氟雷拉纳为全身性抗寄生虫药，对蜱目、蚤目、虱目、半翅目、双翅目和寄生节肢动物等害虫均具有良好的杀虫活性。氟雷拉纳内服容易吸收，1日内可达最大血药浓度，食物可促进其吸收。氟雷拉纳于2014年获欧盟和fda批准上市后，被用于宠物犬、猫的蜱和跳蚤感染。

2、专利cn104203214a公开了一种氟雷拉纳软咀嚼组合物及其制备方法，及对应的产品贝卫多(bravecto)。该专利主要保护了含有双羟萘酸或可药用盐的氟雷拉纳组合物及其制备方法，描述了双羟萘酸或其可药用盐的加入在软咀嚼剂成形过程中更利于成形的重要作用；其中双羟萘酸及双羟萘酸盐这两种关键辅料目前在国内均无药用级别，只有化工级别，生产厂家较少，质量参差不齐，不利于质量控制；而软咀嚼剂一般利用多种辅料改善其适口性，从而使得药物活性成分(api)偏低，例如该专利的药物成分小于15％，因此会造成片形过大的问题，若动物不能主动进食，片形过大会导致难以喂药，降低喂药依从性，若缩小片形，提高api占比，则较难平衡适口性；另外其配方辅料中添加的大豆油等制剂容易氧化腐败，产品稳定性较差；而制作该专利所述软咀嚼剂需用到该专利描述的专用设备“旋转制模机”，该设备在国内并不常见，需特殊定制，无疑为工业化生产增加成本。

3、专利cn13476419a公开了一种宠物用氟雷拉纳咀嚼片剂及其制备方法，虽然制备方法简单，但该专利并没有针对适口性做调整，且该专利配方中具有“聚乙二醇”，但制备工艺中却无提及，因此该专利的配方和制备工艺的可实现性有待考究。

4、由于氟雷拉纳原料的可压性极差，硬片制作难度高，因此，常规氟雷拉纳制剂通常需要增加辅料比例，降低片剂api占比来解决成形问题，从而会导致片剂尺寸增大，为了方便喂药，提升适口性，只能制作成软咀嚼片，从而导致生产工艺中需要特定设备，且氟雷拉纳制剂稳定性较差。

5、因此，综合考虑氟雷拉纳的市场需求，亟需一种稳定性好，成本更低，能够提升api占比，同时兼顾可压性及适口性的氟雷拉纳片剂。

技术实现思路

1、本发明的主要目的是提出一种可压性好，api占比高，适口性好，稳定性强，制备工艺简单，适合规模化生产的新型氟雷拉纳片及其制备方法。

2、为实现上述目的，第一方面，本发明提出一种新型氟雷拉纳片，按重量百分比计，包括如下原料：氟雷拉纳0.1％～75％，肉味风味剂10％～25％，甜味剂0.1％～2％，助流剂0.1％～3％，黏合剂5％～15％，润滑剂1％～5％，余量为填充剂；

3、所述黏合剂包括第一黏合剂和第二黏合剂，所述填充剂包括第一填充剂和第二填充剂；基于所述新型氟雷拉纳片的总重量，所述第二黏合剂为1％～5％，余量为第一黏合剂；所述第二填充剂为0％～10％，余量为第一填充剂。

4、本发明所述新型氟雷拉纳咀嚼片为硬片，api可以高达75％，从而使得片形相对较小，增加喂药依从性。由于氟雷拉纳原料本身的可压性相对较差，因此常规氟雷拉纳制剂通常选用软咀嚼片的剂型，通过增加辅料比例，降低api占比来平衡制剂成形以及适口性的问题，而氟雷拉纳制作硬片不仅在工艺上存在可压性差的难题，相对较高的api也会导致适口性差的问题。本发明通过第一黏合剂和第二黏合剂、第一填充剂和第二填充剂复合使用，控制黏合剂和润滑剂的用量，提高片剂可压性，成功解决氟雷拉纳硬片剂型中提高api占比导致的可压性较差的问题，同时，通过润滑剂、肉味风味剂、甜味剂、黏合剂、填充剂的复配，在保证片剂可压性的同时，能够达到软咀嚼片相同的适口性；另外，本发明所述新型氟雷拉纳片的配料中无需添加常规软咀嚼片中的大豆油等易氧化腐败的辅料，稳定性更高。从而，本发明所述新型氟雷拉纳片在保留软咀嚼片适口性良好的优点的同时，比常规软咀嚼片的api占比高，片形小，稳定性更高。

5、优选地，所述润滑剂为脂质润滑剂。所采用的润滑剂为脂质润滑剂，一方面可以减慢片剂崩开速度，达到调节延缓药物释放的作用；另一方面在压片过程中，片剂外层的脂质润滑剂会受热而部分熔融，熔融的辅料包裹在药物颗粒上，随着冷却固化覆盖于药物颗粒表面，并掩盖不良口感，形成脂质屏障，起到物理掩蔽的作用，达到一定的掩味效果。

6、优选地，所述润滑剂为聚氧乙烯-8山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯中的一种或几种。

7、优选地，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯。

8、优选地，所述第一黏合剂为羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉中的一种或几种；所述第二黏合剂为共聚维酮、羟丙纤维素中的一种或几种。

9、优选地，所述第一黏合剂为羧甲纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。

10、优选地，所述第一填充剂为微晶纤维素、乳糖中的一种或几种；所述第二填充剂为硅化微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种。

11、优选地，所述肉味风味剂为鸡肝粉、鸡肉粉、猪肉粉、猪肝粉、牛肉粉、犬用粉状风味剂中的一种或几种；所述甜味剂为阿斯巴甜、甜蜜素、纽甜中的一种或几种。

12、优选地，所述助流剂为微粉硅胶、二氧化硅、胶化二氧化硅中的一种或几种。

13、优选地，所述助流剂为微粉硅胶。

14、优选地，一种新型氟雷拉纳片，按重量百分比计，包括如下原料：氟雷拉纳0.1％～60％，肉味风味剂15％～20％，甜味剂0.2％～1％，助流剂0.5％～2.5％，黏合剂7％～13％，润滑剂2％～3％，余量为填充剂。

15、第二方面，本发明提供一种新型氟雷拉纳片的制备方法，包括以下步骤：

16、1)氟雷拉纳经粉碎后得到的粉末粒径≤50μm；

17、2)将步骤1所得的氟雷拉纳粉末与第一黏合剂、第一填充剂放入流化床中混匀；

18、3)向步骤2所得的第一混合物中喷入纯化水制粒；

19、4)将步骤3所得的物料在流化床中干燥后整粒；

20、5)将步骤4所得的颗粒与第二黏合剂、第二填充剂、肉味风味剂、甜味剂、助流剂混合均匀后，再加入润滑剂混合；

21、6)将步骤5所得第二混合物进行压制成片，得到所述新型氟雷拉纳片。

22、本发明所述制备方法通过分步添加黏合剂和填充剂，采用湿法制粒工艺，成功解决氟雷拉纳硬片制备工艺中因氟雷拉纳原料本身导致的可压性差的问题，使得采用本发明所述制备方法可以在api占比高达75％时仍能压制成片，制备出新型氟雷拉纳片，同时，结合润滑剂、黏合剂、填充剂、肉味风味剂、甜味剂等组分的复配，协同作用控制片剂崩解时间、溶出速度，达到掩味目标，在保证高api占比的同时，还能具有良好的适口性和稳定性。

23、本发明所述新型氟雷拉纳片的制备方法采用湿法制粒工艺和压片工艺，生产工艺简单，生产周期短，便于规模化生产，且相比现有技术中软咀嚼制剂制备工艺中所需采购的专用设备旋转制模机，本发明所述制备方法所用到的生产设备为制剂工艺中常见的流化床以及压片机，无需特殊定制或增购设备，间接地降低了生产成本。

24、优选地，按上述制备方法，步骤2中流化床温度控制为40℃～70℃；步骤4中流化床温度控制为40℃～70℃，控制物料水分在2％～5％，过30～50目筛整粒。

25、第三方面，本发明提供新型氟雷拉纳片在制备防治动物体表的跳蚤和蜱虫感染、以及因跳蚤引起的过敏性皮炎的药物中的应用。