一种神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用及药物组合物

本发明属于治疗脑出血药物，尤其涉及一种神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用及药物组合物。

背景技术：

1、脑出血(intracranial hemorrhage,ich)是指多种原因导致脑血管破裂和血液进入脑实质引起的脑实质出血，是神经科最常见的难治性疾病之一。脑出血是导致中风相关死亡率和致残率的主要因素，只有一半的患者在脑出血后存活1年，且存活的患者大多会有影响其生活质量的后遗症。

2、脑出血所致的脑损害分为两类，一类是原发性的，一类是继发性的。血管破裂后血液渗透到脑实质，导致相邻组织受到挤压或分离而出现的损伤，其程度与血肿的部位、大小、扩大速度及脑水肿程度、破入脑室的血量有关；继发性损伤则是由于脑实质内的血液和溶血产物释放有害物质引起的一系列及联事件，包括氧化应激，神经炎症反应、兴奋毒性和免疫细胞浸润等，进而促进脑水肿、神经元死亡、加快脑损害过程。

3、脑出血患者的治疗包括内科和外科干预。通过微创神经外科清除血肿已成为外科治疗的新领域。相比之下，在脑出血后功能恢复的医学干预措施的发展方面并没有明显的进展。近年来，干细胞移植治疗的发展给神经系统性疾病带来了希望，也让临床控制脑出血后遗症成为了可能。

4、神经干细胞是干细胞家族的重要成员，是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞群体，能产生多种神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等。临床前研究发现，神经干细胞的早期移植可以减轻脑出血引起的脑损伤，促进功能恢复。此外，干细胞治疗的机制除了细胞替代外，还通过旁分泌表达、合成、分泌各类生长因子、细胞因子、调节因子、信号肽等多种生物活性分子，参与神经修复、神经营养、内源性神经再生、血管生成、抗凋亡以及免疫调节等。

5、目前临床上针对脑出血继发性损伤会遗留不同程度的后遗症情况，尚无有效的治疗方法，临床主要以康复治疗为主，包括康复功能锻炼、药物治疗(如营养神经药物)、物理治疗(如经颅磁刺激)等方式，但效果有限。

技术实现思路

1、本发明的第一目的是提供一种神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用，神经干细胞来源的细胞外囊泡能够用于制备治疗和促进脑出血患者神经功能恢复的药物，具有重要的临床应用前景和社会经济价值。

2、本发明的第二目的是提供一种用于治疗脑出血继发性损伤的药物组合物。

3、为实现上述目的，本发明的技术方案为：

4、一种神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用，尤其是神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血后神经炎症引起的继发性损伤及改善的药物中的应用。

5、其中，所述神经干细胞外囊泡能够抑制神经毒性胶质细胞的形成，促进目标对象的神经功能恢复。

6、优选一实施方式，所述神经干细胞是从神经干细胞的培养液中提取、分离得到的，优选地所述神经干细胞外囊泡的粒径为50-200nm。

7、优选一实施方式，所述治疗脑出血继发性损伤的药物还包括药用辅料。

8、优选一实施方式，所述治疗脑出血继发性损伤的药物的制剂形式为注射剂或粉剂，当制剂形式为注射剂时，每剂的神经干细胞外囊泡含量有2x1010particles，可以设置为每剂为2.5μl，每剂的神经干细胞外囊泡浓度为8x109particles/μl。

9、基于相同的发明构思，本发明还提供了一种用于治疗脑出血继发性损伤的药物组合物，包括神经干细胞外囊泡和药用辅料，其中所述神经干细胞外囊泡能够抑制神经毒性胶质细胞的形成，促进目标对象的神经功能恢复。

10、优选一实施方式，所述神经干细胞是从神经干细胞的培养液中提取、分离得到的，优选地所述神经干细胞外囊泡的粒径为50-200nm。

11、优选一实施方式，所述药物组合物的制剂形式为注射剂或粉剂，当制剂形式为注射剂时，每剂的神经干细胞外囊泡含量有2x1010particles，可以设置为每剂为2.5μl，每剂的神经干细胞外囊泡浓度为8x109particles/μl。

12、本发明由于采用以上技术方案，使其与现有技术相比具有以下的优点和积极效果：

13、本发明提供了神经干细胞来源的细胞外囊泡的一种新的应用，可用于制备治疗脑出血继发性损伤的药物，脑出血后的中枢神经系统中有数量庞大的反应性星形胶质细胞(神经毒性胶质细胞)，会进一步产生神经毒性介质使神经元、少突胶质细胞凋亡，血脑屏障破坏加重，外周血免疫细胞渗入，最终加重神经炎症。神经干细胞外囊泡可以抑制神经毒性胶质细胞的形成，从而保护神经元、少突胶质细胞，降低神经炎症，因此神经干细胞细胞外囊泡能够治疗脑出血后神经炎症中神经毒性胶质细胞相关的继发性损伤并改善远期预后。

14、神经干细胞囊泡可来自于商业化的神经干细胞培养液中，来源稳定，易储存和递送，与亲本的神经干细胞相比，神经干细胞细胞外囊泡能够有效避免神经干细胞在临床应用方面存在的问题，包括潜在成瘤风险、免疫反应、伦理问题等。可制作成临床常见的注射剂型或粉剂型，具有重要的临床应用前景和社会经济价值。

技术特征：

1.一种神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的神经干细胞外囊泡在用于制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用，其特征在于，所述神经干细胞外囊泡能够抑制神经毒性胶质细胞的形成，促进目标对象的神经功能恢复。

3.根据权利要求1或2所述的神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用，其特征在于，所述神经干细胞是从神经干细胞的培养液中提取、分离得到的。

4.根据权利要求1所述的神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用，其特征在于，所述治疗脑出血继发性损伤的药物的制剂形式为注射剂或粉剂。

5.根据权利要求4所述的神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为注射剂，每剂为2.5μl，每剂的神经干细胞外囊泡浓度为8x109particles/μl。

6.一种用于治疗脑出血继发性损伤的药物组合物，其特征在于，包括神经干细胞外囊泡和药用辅料，所述神经干细胞外囊泡能够抑制神经毒性胶质细胞的形成，促进目标对象的神经功能恢复。

7.根据权利要求7所述的用于治疗脑出血继发性损伤的药物组合物，其特征在于，所述神经干细胞是从神经干细胞的培养液中提取、分离得到的。

8.根据权利要求7所述的用于治疗脑出血继发性损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制剂形式为注射剂或粉剂。

9.根据权利要求8所述的用于治疗脑出血继发性损伤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制剂形式为注射剂，每剂为2.5μl，每剂的神经干细胞外囊泡浓度为8x109particles/μl。

技术总结
本发明提供了一种神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血继发性损伤的药物中的应用及药物组合物。特别是神经干细胞外囊泡在制备治疗脑出血后神经炎症相关的继发性损伤并改善远期预后，所述神经干细胞外囊泡能够抑制神经毒性胶质细胞的形成，促进目标对象的神经功能恢复。所述药物组合物包括神经干细胞外囊泡和药用辅料，用于治疗脑出血继发性损伤以及提高预后。

技术研发人员：李天文,朱剑虹,王鹏
受保护的技术使用者：复旦大学附属华山医院
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17