用于治疗精神障碍的吡啶衍生物的制作方法

本公开内容涉及用于治疗通过激活血清素受体来治疗的不同医学病况的氨基烷基-吡啶衍生物，所述医学病况例如精神疾病和精神病学领域中的其它病症和病况。本公开内容还涉及用于制备这些氨基烷基-吡啶衍生物和相应中间体的各种方法以及使用这些氨基烷基-吡啶衍生物来治疗精神障碍的方法。

背景技术：

1、精神障碍是引起异常思维和知觉的心理障碍。患有精神病的人脱离现实。精神障碍(psychiatric disorder)，也称为精神疾病和精神障碍(mental disorder)，包括宽范围的病症，所述病症包括但不限于抑郁症、焦虑和恐慌症、精神分裂症、进食障碍、物质使用障碍、创伤后应激障碍、注意力缺陷/多动障碍和强迫症。症状的严重程度不同，使得一些个体经历阻碍正常社会功能的衰弱性疾病，而其它个体遭受较温和的症状或伴随跨越他们的生命周期的间歇性重复的发作。虽然在精神疾病病况之中表现和诊断标准部分不同，但在疾病之间存在值得注意的共同的内表型，并且通常存在共病。具体地，存在与心境、认知和行为的改变相关联的内表型。有趣的是，这些内表型中的许多也扩展至神经病况。例如，在患有注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、进食障碍、物质使用障碍、精神分裂症、抑郁症、强迫症、创伤性脑损伤、脆性x、阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆症的患者中报告了注意力缺陷。

2、抑郁和焦虑是世界范围内最常见的精神障碍中的两种。抑郁是多方面的病况，其特征在于心境紊乱的发作，同时伴有其它症状，例如快感缺乏、精神运动性疾患、内疚感觉、注意力缺陷和自杀倾向，所有所述症状可能在严重程度方面不同。根据世界卫生组织，主流抗抑郁药的发现已经在很大程度上使抑郁症的管理彻底变革，然而多达60％的患者仍未得到充分治疗。这经常是由于药物的延迟治疗效果(通常从治疗开始6周)、导致不依从的副作用或对它们的固有的无应答性。类似地，焦虑症是病因学复杂病症的集合，其特征在于强烈的社会心理痛苦和取决于亚型的其它症状。与威胁生命的疾病相关联的焦虑是唯一的在致幻药辅助疗法(psychedelic-assisted therapy)方面进行了研究的焦虑亚型。此形式的焦虑影响多达40％的经诊断患有诸如癌症等威胁生命的疾病的个体。它表现为关于未来危险或不幸的忧虑，伴随烦躁不安的感觉或紧张的身体症状，并且经常与抑郁共存。它与降低的生活质量、降低的治疗依从性、延长的住院治疗、增加的病废和绝望相关联，这总体上促成降低的生存率。药理学和社会心理学干预通常用于管理这种类型的焦虑，但是它们的功效是混合的和有限的，使得它们经常未能提供令人满意的心境缓解。

3、血清素(5-羟色胺，5-ht)的受体是一类重要的g蛋白偶联受体。血清素被认为在涉及学习和记忆、睡眠、体温调节、心境、运动活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、神经退行性调节和生物节律的过程中发挥作用。并不令人惊讶的是，许多精神健康障碍以及神经障碍受脑的血清素能信号传导系统的改变、功能障碍、退行性变和/或损伤的影响，这可以部分解释神经精神病学和神经疾病中的常见内表型和共病。例如，血清素信号传导的功能障碍与病理生理病况有关联，所述病理生理病况例如焦虑、抑郁、强迫症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酒精中毒、神经退行性障碍、慢性疼痛、存在性疼痛、双相性精神障碍、强迫症和吸烟。许多调制血清素能功能的治疗剂是可商购获得的，包括血清素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)和单胺氧化酶抑制剂，并且虽然主要是开发用于抑郁症的，但这些治疗剂中的许多用于多种其它医学适应症，其包括但不限于阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病中的抑郁、慢性疼痛、存在性疼痛、双相性精神障碍、强迫症、焦虑症和戒烟。然而，在许多情况下，与安慰剂相比，市售药物显示出有限的益处，可能花费六周或更长时间来起作用，并且对于一些患者，是与若干副作用相关联的，所述副作用包括睡眠困难、困倦、疲劳、虚弱、血压变化、记忆问题、消化问题、体重增加和性问题。因此，在工业上需要更有效的药物用于治疗这些病症。

4、由于严格的法律控制，致幻神经科学领域见证了在几十年的有限研究之后的近期复兴。致幻药是人类已知的最古老的精神药理学药剂类别之一，并且在不参考包括人类学、民族药理学、精神病学、心理学、社会学及其他的各种研究领域的情况下，不能被完全理解。致幻药(血清素能致幻剂)，例如麦角酸二乙酰胺(lsd)、赛洛西宾、n,n-二甲基色胺(dmt)和麦司卡林，是改变感官知觉和心境并影响许多认知过程的强有力的精神活性物质。它们能够在视觉和听觉处理中诱导严重的歪曲连同改变的自我感觉和自我与外界的关系，这被许多使用者描述为神秘体验。它们通常被认为是生理上安全的，并且不会导致依赖性或成瘾。它们的起源早于文字记载的历史，并且早期文化在许多社会文化和仪式背景下采用它们。在几乎同时代的lsd的发现和脑中的血清素的测定之后，早期研究集中在lsd和其它致幻药具有血清素能基础用于它们的作用的可能性。如今存在的共识是经典致幻药是在脑5-羟色胺(血清素)2a(5-ht2a)受体处的激动剂或部分激动剂。多年来开发了若干有用的啮齿动物模型以帮助理解脑中的5-ht2a受体激活的神经化学效应，并且采用了各种成像技术来测定受致幻药直接影响的关键脑区。

5、致幻药诱导急性效应和在它们的急性效应消退之后长期的持续性效应这两者，其包括心境和脑功能的变化。长期持续的效应可能来源于它们的独特的受体亲和力，所述受体亲和力经由神经调制系统影响神经传递，其用于调制脑活动，即神经可塑性，并且促进细胞生存，是神经保护性的，并且调制脑神经免疫系统。引起这些长时程神经调制变化的机制仍在研究中，但可能包括表观遗传修饰、基因表达变化和突触前及突触后受体密度的调制。因此，先前研究不足的致幻药物可能潜在地提供下一代神经治疗剂，其中治疗抗性精神和神经疾病(例如抑郁症、创伤后应激障碍、痴呆症和成瘾)可以变得可治疗，伴随减弱的药理学风险特征。随机对照临床研究证实了经典致幻药在人中的抗抑郁和其它治疗效果。重要的是，这些治疗效果被快速(数小时至数日)诱导，并且与市售血清素能抗抑郁剂(例如ssri)的效果相比经常是更强烈和持久的。根据此类研究，明显的是5-ht2a受体的激动剂可能代表一类新的快速作用的和高度有效的抗抑郁剂，其将特别可用于治疗通过常规方法管理无效的患者。

6、大体上，致幻治疗模型由施用致幻药物以诱导神秘体验组成，其中持续时间取决于致幻药，但在赛洛西宾(目前最常用的用于此目的药剂)的情况下，经常持续四个小时或更长时间。这使得参与者能够解决和整合困难的感觉和情况，引起持久的抗抑郁和抗焦虑效果。诸如赛洛西宾和lsd等经典的致幻药正作为潜在的候选者被研究。在一项用经典致幻药治疗与威胁生命的疾病相关联的抑郁和焦虑的研究中，发现在支持性环境中，赛洛西宾持续地产生显著的和持久的抗抑郁和抗焦虑效果。

7、此外，新出现的临床研究和证据表明，致幻药辅助疗法还显示出作为难治性物质使用障碍和其它精神健康病况的替代治疗的潜力。例如，近期研究表明赛洛西宾辅助疗法可用于治疗酒精使用障碍。同样是近期，发现赛洛西宾辅助疗法可能可用于治疗烟草使用障碍，证明在第6个月随访时80％的戒断率和在第12个月随访时67％的戒断率；此类比率相当多地高于任何记载于戒烟文献的比率。这些结果与来自近期临床试验的迅速增长的证据一致，所述证据给赛洛西宾辅助疗法用于治疗抗性抑郁和临终焦虑的有效性提供支持。关于致幻药辅助疗法用于阿片类药物使用障碍(oud)的潜在益处的研究开始出现，并且积累的证据支持需要推进这条研究线。从早期随机化临床试验中可获得的证据表明治疗oud的作用有前景：在长期随访中，与对照相比，在针对海洛因成瘾接受高剂量lsd的参与者之中观察到更高的戒断率。

8、精神病经常是指特征在于幻觉性体验、妄想性思维和混乱的想法的异常精神状态。此外，此状态伴随社会认知损害、不适当的情绪表达和怪异行为。最为经常，精神病作为精神障碍的部分发展，并且它代表精神分裂症的不可或缺的部分。它对应于疾病的最充分发展的阶段。患者的精神病的第一次表现被称为首发精神病。它反映了疾病的朝向慢性建立的关键过渡阶段，其据推测是由在经诊断的患者中观察到的进行性结构和功能异常介导的。传闻证据表明，定期施用低的非致幻的剂量(微剂量给药)的致幻药可以减轻精神分裂症和精神病的症状。

9、尽管有此巨大治疗前景，但现存的致幻药物在它们的药理学和递送这两方面都面临若干挑战，其必须予以解决以最大化安全性并增加临床实践中的采纳。尽管从生理学角度看致幻药通常被认为是安全的，但报告了一些身体副作用。例如，据报告，当以受控设置施用赛洛西宾时，赛洛西宾频繁地引起短暂的延迟的头痛，其中发病率、持续时间和严重程度以剂量相关的方式升高[johnson等人，drug alcohol depend 2012，123，132-140]。还报告了在施用激活5-ht2a受体的经典致幻药之后的心血管效应，包括血管收缩和血压和心率的升高。许多现存的致幻药还是作为第二靶标的除5-ht2a受体外的其它单胺受体的调制因子，并且在许多情况下，仍然不清楚那些第二靶标如何有助于此类化合物的功效和安全性。例如，许多致幻药是5-ht2b受体的激动剂，所述5-ht2b受体的激活与心脏瓣膜病有关联。其它致幻药激活5-ht1a受体，所述5-ht1a受体的激活也已知引起对心境的效应并因此也可以有助于此类药剂的功效。因此，仍然需要新型致幻药，其拥有更好地经优化用于治疗精神障碍而副作用最小的主要和次要药理学。

10、此外，鉴于由致幻药物诱导的严重的幻觉，致幻疗法在受监督的医学环境中最安全地进行递送。这伴随对于患者和健康护理提供者的显著的不便和费用，尤其是考虑到最常用的药剂(例如赛洛西宾)的延长的效应持续时间(4小时+)。因此，仍然需要作用的持续时间较短的新型致幻药物以促进更有效的受监督疗法，或具有被充分减弱的致幻效果以使得它们可在远离医学监督的家中安全使用。

11、本公开内容涉及具有改善的性质的一类新型致幻药物。

技术实现思路

1、本公开内容涉及式i的化合物

2、

3、或其药学上可接受的盐，

4、其中

5、r1是氢、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c10环烷基、3元至6元杂环基、c3-c10环烷基c1-c8烷基、3元至6元杂环基c1-c8烷基、-or7、-sr7、卤代、-cf3、-sf5、-ocf3、-cn、-no2、-nr8r9、芳基、杂芳基、芳基c1-c8烷基或杂芳基c1-c8烷基；

6、r2是氢、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷基c1-c8烷基、-or10、-sr10、卤代、-cf3、-sf5、-ocf3、-cn、-no2或-nr11r12；

7、r3是氢、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷基c1-c8烷基、-or13、-sr13、卤代、-cf3、-sf5、-ocf3、-cn、-no2、-nr14r15、-c(o)r16、-c(o)or16、-o-c(o)r16或-c(o)nr 17r18；

8、r4是氢、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷基c1-c8烷基、-or19、-sr19、卤代、-cf3、-sf5、-ocf3、-cn、-no2、-nr20r21、-c(o)r22、-c(o)or22、-o-c(o)r22或-c(o)nr23r24；

9、r5是氢、c1-c3烷基、c2-c3烯基、c2-c3炔基、c1-c3烷氧基、环丙基或环丙基甲基；和

10、r6是氢或苄基，其中苄基的苯环任选被1-5例r6a取代，并且对于各次出现各r6a独立地选自羟基、c1-c5烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷基c1-c8烷基、卤代、-cf3、-sf5、-ocf3、-or25、-sr25、-cn、-no2、-nr26r27、-c(o)r28、-c(o)or28、-o-c(o)r28和-c(o)nr29r30，或者其中可以将任何两个相邻的r6a连同它们附接于其上的原子一起形成c4-c6环烷基或4元至6元杂环基；

11、其中

12、r7是氢、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷基c1-c8烷基、芳基、杂芳基、芳基c1-c8烷基、杂芳基c1-c8烷基、3元至6元杂环基或3元至6元杂环基c1-c8烷基；

13、r8和r9独立地为氢、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷基c1-c8烷基、芳基、芳基c1-c8烷基、杂芳基、杂芳基c1-c8杂芳基、3元至6元杂环基或3元至6元杂环基c1-c8烷基；

14、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27、r28、r29和r30独立地为氢、c1-c5烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烷基c1-c5烷基、3元至6元杂环基或3元至6元杂环基c1-c5烷基；

15、芳基是含有6个或10个环碳原子的单环或双环芳族环；

16、杂芳基是5元至10元环，其是含有1、2、3或4个环杂原子和2至9个环碳原子的单环或双环；

17、芳基和杂芳基可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自羟基、c1-c5烷基、c2-c5烯基、c2-5炔基、c3-c6环烷基、c1-c5烷氧基、卤代、-cf3、-cn、-no2、-nh2、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基c1-c3烷基、芳基c1-c3烷基、杂芳基c1-c3烷基、3元至6元杂环基和3元至6元杂环基c1-c3烷基；

18、环烷基和杂环基可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自羟基、c1-c5烷基、c2-c5烯基、c2-c5炔基、c3-c6环烷基、c1-c5烷氧基、卤代、-cf3、-cn、-no2、-nh2、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基c1-c3烷基、芳基c1-c3烷基、杂芳基c1-c3烷基、3元至6元杂环基和3元至6元杂环基c1-c3烷基；和

19、烷基、烯基和炔基可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自羟基、c3-c6环烷基、c1-c5烷氧基、卤代、-cf3、-cn、-no2、-nh2、芳基、杂芳基、c3-c6环烷基c1-c3烷基、芳基c1-c3烷基、杂芳基c1-c3烷基、3元至6元杂环基和3元至6元杂环基c1-c3烷基。

20、这些化合物可用于治疗精神障碍。