在一些方面中，本公开内容涉及嵌合抗原受体(car)，所述嵌合抗原受体含有结合至b细胞活化因子受体(baff-r)和b淋巴细胞抗原cd19(cd19)的胞外结合域。本公开内容进一步涉及baff-r结合分子，特别地，涉及抗baff-r抗体，包括抗体片段。本公开内容还提供基因工程化细胞，诸如含有所提供的car的t细胞，和其在过继细胞疗法中的相关方法和用途。发明背景car-t细胞疗法已显示可有效地治疗癌症。然而，由于肿瘤细胞具有异质特征，因此聚焦于靶向单一抗原的car-t疗法可能不够。另外，为了逃避检测，肿瘤细胞可使细胞表面上所表达的car-t靶抗原下调或突变。因此，需要产生同时表达两种不同靶标的car-t细胞。本发明提供了满足此类需要的实施方案。
背景技术：
技术实现思路
1、本文提供一种双特异性嵌合抗原受体(car)，其包含胞外结合域、间隔子、跨膜域和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，其结合至cd19且包含vh区和vl区，其中该胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：(i)baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vl区；(ii)baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vh区；(iii)baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vl区；(iv)baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vh区；(v)cd19结合域的vl区、baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区和cd19结合域的vh区；(vi)cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区和cd19结合域的vl区；(vii)cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vh区和baff-r结合域的vl区；(viii)cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vl区和baff-r结合域的vh区；(ix)cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区、baff-r结合域的vh区和baff-r结合域的vl区；(x)cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区、baff-r结合域的vl区和baff-r结合域的vh区；(xi)baff-r结合域的vl区、baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vh区和cd19结合域的vl区；(xii)baff-r结合域的vl区、baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vl区和cd19结合域的vh区；(xiii)baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vh区和cd19结合域的vl区；(xiv)baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vl区和cd19结合域的vh区；(xv)cd19结合域的vl区、baff-r结合域的vl区、baff-r结合域的vh区和cd19结合域的vh区；或(xvi)cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vl区、baff-r结合域的vh区和cd19结合域的vl区。
2、本文提供一种双特异性嵌合抗原受体(car)，其包含胞外结合域、间隔子、跨膜域和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，其结合至cd19且包含vh区和vl区，其中该胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：(i)baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vl区；(ii)baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vh区；(iii)baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vl区；或(iv)baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vh区。
3、本文提供一种双特异性嵌合抗原受体(car)，其包含胞外结合域、间隔子、跨膜域和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，其结合至cd19且包含vh区和vl区，其中该胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vl区。
4、本文提供一种双特异性嵌合抗原受体(car)，其包含胞外结合域、间隔子、跨膜域和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，其结合至cd19且包含vh区和vl区，其中该胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vh区。
5、本文提供一种双特异性嵌合抗原受体(car)，其包含胞外结合域、间隔子、跨膜域和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，其结合至cd19且包含vh区和vl区，其中该胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vl区。
6、本文提供一种双特异性嵌合抗原受体(car)，其包含胞外结合域、间隔子、跨膜域和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，其结合至cd19且包含vh区和vl区，其中该胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vh区。
7、本文提供一种双特异性嵌合抗原受体(car)，其包含胞外结合域、间隔子、跨膜域和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，其结合至cd19且包含vh区和vl区，其中该胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：(i)baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vl区；或(ii)baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vh区。
8、在一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vh区。
9、在一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vl区。
10、在一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vl区。
11、在一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vh区。
12、在任何一些实施方案中，(i)baff-r结合域的vh区包含各含有seq id no:1内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各含有seq id no:2内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(ii)baff-r结合域的vh区包含各含有seq id no:3内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各具有seq id no:4内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(iii)baff-r结合域的vh区包含各具有seq id no:5内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各含有seq id no:6内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(iv)baff-r结合域的vh区包含各含有seq idno:7内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各含有seq idno:8内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；或(v)baff-r结合域的vh区包含各含有seqid no:9内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各含有seqid no:10内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
13、在任何一些实施方案中，各cdr系根据kabat定义、chothia定义、kabat定义与chothia定义的组合、abm定义或接触定义来定义。
14、本文还提供一种双特异性car，其包含胞外结合域、跨膜域、间隔子和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，且结合至cd19且包含vh区和vl区，其中：(i)baff-r结合域的vh区包含各含有seq id no:1内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各含有seq id no:2内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(ii)baff-r结合域的vh区包含各含有seq id no:3内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各含有seq id no:4内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(iii)baff-r结合域的vh区包含各含有seq id no:5内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各含有seq id no:6内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(iv)baff-r结合域的vh区包含各含有seq id no:7内所含的序列cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各含有seq id no:8内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；或(v)baff-r结合域的vh区包含各含有seq id no:9内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且baff-r结合域的vl区包含各含有seq id no:10内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
15、在一些实施方案中，各cdr是根据kabat定义、chothia定义、kabat定义与chothia定义的组合、abm定义或接触定义来定义。在任何一些实施方案中，(i)baff-r结合域的vh区包含seq id no:16、17和18中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:19、20和21中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列；(ii)baff-r结合域的vh区包含seq id no:22、23和24中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:25、26和27中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列；(iii)baff-r结合域的vh区包含seq id no:28、29和30中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:31、26和27中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列；(iv)baff-r结合域的vh区包含seq id no:22、32和24中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:33、26和34中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列；或(v)baff-r结合域的vh区包含seq id no:35、36和37中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:38、39和40中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。
16、本文还提供一种双特异性car，其包含胞外结合域、跨膜域、间隔子和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，其结合至cd19且包含vh区和vl区，其中：(i)baff-r结合域的vh区包含seq id no:16、17和18中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:19、20和21中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列；(ii)baff-r结合域的vh区包含seq id no:22、23和24中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:25、26和27中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列；(iii)baff-r结合域的vh区包含seq id no:28、29和30中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:31、26和27中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列；(iv)baff-r结合域的vh区包含seq id no:22、32和24中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列，且baff-r结合域的vl区包含seq idno:33、26和34中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列；或(v)baff-r结合域的vh区包含seq id no:35、36和37中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:38、39和40中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。
17、在任何一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：(i)baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vl区；(ii)baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vh区；(iii)baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vl区；(iv)baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区和baff-r结合域的vh区；(v)cd19结合域的vl区、baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区和cd19结合域的vh区；(vi)cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区和cd19结合域的vl区；(vii)cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vh区和baff-r结合域的vl区；(viii)cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vl区和baff-r结合域的vh区；(ix)cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区、baff-r结合域的vh区和baff-r结合域的vl区；(x)cd19结合域的vh区、cd19结合域的vl区、baff-r结合域的vl区和baff-r结合域的vh区；(xi)baff-r结合域的vl区、baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vh区和cd19结合域的vl区；(xii)baff-r结合域的vl区、baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vl区和cd19结合域的vh区；(xiii)baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vh区和cd19结合域的vl区；(xiv)baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vl区和cd19结合域的vh区；(xv)cd19结合域的vl区、baff-r结合域的vl区、baff-r结合域的vh区和cd19结合域的vh区；或(xvi)cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vl区、baff-r结合域的vh区和cd19结合域的vl区。
18、在任何一些实施方案中，(i)baff-r结合域的vh区包含seq id no:1中所示的序列，或与seq id no:1至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:2中所示的序列，或与seq id no:2至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列；(ii)baff-r结合域的vh区包含seq id no:3中所示的序列，或与seq id no:3至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:4中所示的序列，或与seq id no:4至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列；(iii)baff-r结合域的vh区包含seq id no:5中所示的序列，或与seq id no:5至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:6中所示的序列，或与seq id no:6至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列；(iv)baff-r结合域的vh区包含seq id no:7中所示的序列，或与seq id no:7至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq idno:8中所示的序列，或与seq id no:8至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列；或(v)baff-r结合域的vh区包含seqid no:9中所示的序列，或与seq id no:9至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:10中所示的序列，或与seq id no:10至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
19、在任何一些实施方案中，(i)baff-r结合域的vh区包含seq id no:1中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:2中所示的序列；(ii)baff-r结合域的vh包含seqid no:3中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:4中所示的序列；(iii)baff-r结合域的vh区包含seq id no:5中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq idno:6中所示的序列；(iv)baff-r结合域的vh区包含seq id no:7中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:8中所示的序列；或(v)baff-r结合域的vh区包含seq id no:9中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:10中所示的序列。
20、在任何一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端包含：baff-r结合域的vh区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vl区。在任何一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端包含：baff-r结合域的vl区、cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区和baff-r结合域的vh区。
21、在任何一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端包含：cd19结合域的vl区、baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区和cd19结合域的vh区。在任何一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端包含：cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vh区、baff-r结合域的vl区和cd19结合域的vl区。
22、在任何一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端包含：cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vh区和baff-r结合域的vl区。在任何一些实施方案中，胞外结合域自氨基端至羧基端包含：cd19结合域的vl区、cd19结合域的vh区、baff-r结合域的vl区和baff-r结合域的vh区。
23、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:22、23和24中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:25、26和27中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:3中所示的序列，或与seq id no:3至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:4中所示的序列，或与seq id no:4至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
24、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh包含seq id no:3中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:4中所示的序列。在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:5中所示的序列，或与seq id no:5至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:6中所示的序列，或与seq id no:6至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
25、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:28、29和30中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:31、26和27中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:5中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:6中所示的序列。
26、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:16、17和18中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:19、20和21中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:1中所示的序列，或与seq id no:1至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:2中所示的序列，或与seq id no:2至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
27、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:1中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:2中所示的序列。在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:22、32和24中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:33、26和34中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。
28、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:7中所示的序列，或与seq id no:7至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:8中所示的序列，或与seq id no:8至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq idno:7中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:8中所示的序列。
29、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:35、36和37中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且baff-r结合域的vl区包含seq id no:38、39和40中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。
30、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seq id no:9中所示的序列，或与seq id no:9至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:10中所示的序列，或与seq id no:10至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区包含seqid no:9中所示的序列，且baff-r结合域的vl区包含seq id no:10中所示的序列。
31、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区与baff-r结合域的vl区经由域内接头接合。在任何一些实施方案中，cd19结合域的vh区包含各含有seq id no:41内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且cd19结合域的vl区包含各含有seq id no:42内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
32、在任何一些实施方案中，各cdr根据kabat定义、chothia定义、kabat定义与chothia定义的组合、abm定义或接触定义来定义。
33、在任何一些实施方案中，cd19结合域的vh区包含seq id no:41、44和46中分别所示的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列；且cd19结合域的vl区包含seq id no:47、49和51中分别所示的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。在任何一些实施方案中，(i)cd19结合域的vh区包含seq id no:41中所示的序列，或与seq id no:41至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列；且(ii)cd19结合域的vl区包含seq id no:42中所示的序列，或与seq id no:42至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
34、在任何一些实施方案中，cd19结合域的vh区包含seq id no:41中所示的序列；且cd19结合域的vl区包含seq id no:42中所示的序列。
35、本文还提供一种双特异性car，其包含胞外结合域、间隔子、跨膜域和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：b细胞活化因子受体(baff-r)结合域，其结合至baff-r且包含重链可变(vh)区和轻链可变(vl)区；以及cd19结合域，其结合至cd19且包含vh区和vl区，其中该胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vh区，其包含seq id no:3中所示的序列；cd19结合域的vl区，其包含seq id no:42中所示的序列；cd19结合域的vh区，其包含seq id no:41中所示的序列；和baff-r结合域的vl区，其包含seq id no:4中所示的序列。
36、本文还提供一种双特异性car，其包含胞外结合域、间隔子、跨膜域和胞内信号传导域，其中该胞外结合域包含：含有vh和vl的baff-r结合域；以及含有vh和vl的cd19结合域，其中该胞外结合域自氨基端至羧基端依次包含：baff-r结合域的vl区，其包含seq id no:6中所示的序列；cd19结合域的vl区，其包含seq id no:42中所示的序列；cd19结合域的vh区，其包含seq id no:41中所示的序列；和baff-r结合域的vh区，其包含seq id no:5中所示的序列。
37、在任何一些实施方案中，cd19结合域的vh区与cd19结合域的vl区经由域内接头接合。在任何一些实施方案中，域内接头为柔性接头。在任何一些实施方案中，域内接头的长度为5至25个氨基酸。在任何一些实施方案中，域内接头的长度为12至18个氨基酸。在任何一些实施方案中，域内接头包含seq id no:58中所示的序列。在任何一些实施方案中，域内接头包含seq id no:59中所示的序列。
38、在任何一些实施方案中，baff-r结合域的vh区或vl区与cd19结合域的vh区或vl区通过域间接头接合。
39、在任何一些实施方案中，(i)baff-r结合域的vh区与cd19结合域的vl区通过域间接头接合；(i)baff-r结合域的vh区与cd19结合域的vh区通过域间接头接合；(iii)baff-r结合域的vl区与cd19结合域的vl区通过域间接头接合；或(iv)baff-r结合域的vl区与cd19结合域的vh区通过域间接头接合。
40、在任何一些实施方案中，域间接头为柔性肽接头。在任何一些实施方案中，域间接头的长度介于5个氨基酸与25个氨基酸之间(包括端值)。在任何一些实施方案中，域间接头的长度介于5个氨基酸与15个氨基酸之间(包括端值)。在任何一些实施方案中，域间接头为g4s接头(seq id no:60)、g4s2接头(seq id no:61)或(g4s)4接头(seq id no:62)。在任何一些实施方案中，域间接头示于seq id no:60中。在任何一些实施方案中，域间接头示于seq id no:61中。
41、在任何一些实施方案中，间隔子被插入在胞外结合域与跨膜域之间。在任何一些实施方案中，间隔子包含铰链区序列。在任何一些实施方案中，间隔子包含免疫球蛋白的铰链区或其变体。在一些实施方案中，免疫球蛋白的铰链区为igg4铰链区，任选地为人igg4铰链区，或其变体。在任何一些实施方案中，间隔子包含变体igg4铰链区，相较于野生型igg4铰链区，该变体铰链区包含氨基酸cpsc至cppc的取代。
42、在任何一些实施方案中，间隔子的长度小于或约15个氨基酸。在任何一些实施方案中，间隔子的长度介于12个氨基酸与15个氨基酸之间。在任何一些实施方案中，间隔子包含与seq id no:52具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，任选地其中间隔子具有seq idno:52中所示的序列。在任何一些实施方案中，间隔子的长度介于200个氨基酸与250个氨基酸之间，或长度介于220个氨基酸与240个氨基酸之间。在任何一些实施方案中，间隔子包含免疫球蛋白的铰链区、免疫球蛋白的ch2区或两种不同免疫球蛋白的嵌合ch2区，和免疫球蛋白ch3区。在一些实施方案中，间隔子包含：igg4铰链区或其变体、包含igg4 ch2的一部分和igg2 ch2的一部分的嵌合ch2区(igg2/4ch2区)，和igg4 ch3区。
43、在任何一些实施方案中，间隔子包含与seq id no:53具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，任选地其中间隔子具有seq id no:53中所示的序列。在任何一些实施方案中，跨膜域包含cd28的跨膜域，任选地为人cd28。在任何一些实施方案中，跨膜域是或包含seq id no:55，或与seq id no:55具有至少或至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在任何一些实施方案中，跨膜域示于seqid no:55中。
44、在任何一些实施方案中，胞内信号传导域包含能够在t细胞中诱导初级活化信号的胞内信号传导域。在一些实施方案中，胞内信号传导域为来自t细胞受体(tcr)组分的结构域且/或包含免疫受体基于酪氨酸的活化基序(itam)。在任何一些实施方案中，胞内信号传导域为cd3-ζ(cd3ζ)链、任选地人cd3ζ链的细胞质信号传导域。
45、在任何一些实施方案中，胞内信号传导域包含seq id no:57中所示的序列，或与seq id no:57具有至少或至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在任何一些实施方案中，胞内信号传导域示于seq id no:57中。在任何一些实施方案中，胞内信号传导区进一步包含共刺激信号传导区。在一些实施方案中，共刺激信号传导区介于跨膜区与胞内信号传导域之间。
46、在任何一些实施方案中，共刺激信号传导区包含t细胞共刺激分子的胞内信号传导域或其信号传导部分。在任何一些实施方案中，共刺激信号传导区包含4-1bb、任选地人4-1bb的胞内信号传导域。在任何一些实施方案中，共刺激信号传导区包含seq id no:56中所示的序列，或与seq id no:56具有至少或至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在任何一些实施方案中，共刺激信号传导区示于seq id no:56中。
47、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:94中所示的氨基酸序列，或与seq id no:94中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
48、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:95中所示的氨基酸序列，或与seq id no:95中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
49、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:96中所示的氨基酸序列，或与seq id no:96中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
50、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:97中所示的氨基酸序列，或与seq id no:97中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
51、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:98中所示的氨基酸序列，或与seq id no:98中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
52、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:99中所示的氨基酸序列，或与seq id no:99中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
53、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:100中所示的氨基酸序列，或与seq id no:100中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
54、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:101中所示的氨基酸序列，或与seq id no:101中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
55、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:102中所示的氨基酸序列，或与seq id no:102中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
56、本文还提供一种双特异性car，其包含seq id no:103中所示的氨基酸序列，或与seq id no:103中所示的氨基酸序列具有至少或至少约85％、至少或至少约86％、至少或至少约87％、至少或至少约88％、至少或至少约89％、至少或至少约90％、至少或至少约91％、至少或至少约92％、至少或至少约93％、至少或至少约94％、至少或至少约95％、至少或至少约96％、至少或至少约97％、至少或至少约98％、或至少或至少约99％序列同一性的氨基酸序列。
57、在任何一些实施方案中，相对于在可溶性baff不存在下的结合，baff-r域在可溶性baff存在下对baff的结合减少不超过10％。在任何一些实施方案中，相对于在fmc63scfv不存在下的结合，cd19域在fmc63 scfv存在下对cd19的结合减少不超过30％。
58、还提供编码本文所提供的任一种双特异性car的多核苷酸。在一些实施方案中，通过消除剪接位点来优化多核苷酸。在任何一些实施方案中，多核苷酸经密码子优化用于在人细胞中表达。
59、还提供一种载体，其包含本文所提供的任一种多核苷酸。在任何一些实施方案中，载体是病毒载体。在一些实施方案中，病毒载体是逆转录病毒载体(例如慢病毒载体)。
60、还提供包含本文所提供的任一种双特异性car的细胞。
61、还提供一种细胞，其包含本文所提供的多核苷酸或本文所提供的载体中的任一者。在任何一些实施方案中，细胞是免疫细胞。在任何一些实施方案中，细胞是淋巴细胞。在任何一些实施方案中，细胞是nk细胞或t细胞。在任何一些实施方案中，细胞是t细胞。在任何一些实施方案中，t细胞是cd4+t细胞或cd8+t细胞。在任何一些实施方案中，细胞是原代细胞。在任何一些实施方案中，细胞展现出针对cd19+细胞、baff-r+细胞和cd19+/baff-r+细胞的细胞毒性活性。
62、还提供一种组合物，其包含本文所提供的多个细胞中的任一者。在任何一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。在任何一些实施方案中，组合物包含cd4+t细胞和cd8+t细胞。在任何一些实施方案中，cd4+t细胞与cd8+t细胞的比率为或约为1:3至3:1，任选地为或约为1:2至2:1，任选地为或约为1:1。
63、在任何一些实施方案中，组合物可包含大于或大于约90％、大于或大于约95％、大于或大于约98％的细胞在组合物中，所述细胞为cd3+t细胞。在任何一些实施方案中，组合物可包含至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的细胞在组合物中，所述细胞表达car。
64、在任何一些实施方案中，在组合物中的表达双特异性car的多个细胞中，组合物可包含小于或小于约10％、小于或小于约9％、小于或小于约8％、小于或小于约7％、小于或小于约5％、小于或小于约4％、小于或小于约3％、小于或小于约2％、或小于或小于约1％的展现强直性信号传导且/或抗原非依赖性活性或信号传导的细胞在该多个细胞中。
65、在任何一些实施方案中，组合物可包含约1.0×107个表达双特异性car的t细胞至1.2×109个表达双特异性car的t细胞、约1.0×107个表达双特异性car的t细胞至6.5×108个表达双特异性car的t细胞、约1.5×107个表达双特异性car的t细胞至6.5×108个表达双特异性car的t细胞、约1.5×107个表达双特异性car的t细胞至6.0×108个表达双特异性car的t细胞、约2.5×107个表达双特异性car的t细胞至6.0×108个表达双特异性car的t细胞、约5.0×107个表达双特异性car的t细胞至6.0×108个表达双特异性car的t细胞、约1.25×107个表达双特异性car的t细胞至1.2×109个表达双特异性car的t细胞、约1.5×107个表达双特异性car的t细胞至1.2×109个表达双特异性car的t细胞、约5.0×107个表达双特异性car的t细胞至4.5×108个表达双特异性car的t细胞、或约1.5×108个表达双特异性car的t细胞至3.0×108个表达双特异性car的t细胞，各包括端值。
66、在任何一些实施方案中，组合物可包含1.5×107或约1.5×107、2.5×107或约2.5×107、5.0×107或约5.0×107、7.5×107或约7.5×107、1.5×108或约1.5×108、2.25×108或约2.25×108、3.0×108或约3.0×108、4.5×108或约4.5×108、6.0×108或约6.0×108、8.0×108或约8.0×108、或1.2×109或约1.2×109个表达双特异性car的t细胞。
67、本文还提供一种治疗受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物。
68、本文还提供一种治疗方法，其包括将本文所提供的任一种双特异性car、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体施用至患有疾病或障碍的受试者。在任何一些实施方案中，疾病或障碍为癌症或自身免疫疾病。在任何一些实施方案中，疾病或障碍为癌症。在任何一些实施方案中，癌症为表达baff-r的癌症、表达cd19的癌症，或表达baff-r与cd19的癌症。在任何一些实施方案中，癌症是淋巴瘤或白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤是大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。
69、在任何一些实施方案中，疾病或障碍为自身免疫疾病。
70、本文还提供供在治疗疾病或障碍中使用的本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物。本文还提供本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物用于制造用于治疗疾病或障碍的药物的用途。在任何一些实施方案中，疾病或障碍为癌症或自身免疫疾病。在任何一些实施方案中，疾病或障碍为癌症。在任何一些实施方案中，癌症为表达baff-r的癌症、表达cd19的癌症，或表达baff-r与cd19的癌症。在任何一些实施方案中，癌症是淋巴瘤或白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤是大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。
71、在任何一些实施方案中，疾病或障碍为自身免疫疾病。
72、本文还提供本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物用于治疗疾病或障碍的用途。本文还提供供在治疗疾病或障碍中使用的本文所提供的任一种双特异性car、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体。本文还提供本文所提供的任一种双特异性car、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体用于制造用于治疗疾病或障碍的药物的用途。本文还提供本文所提供的任一种双特异性car、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体用于治疗疾病或障碍的用途。
73、在任何一些实施方案中，疾病或障碍为癌症或自身免疫疾病。在任何一些实施方案中，疾病或障碍为癌症。在任何一些实施方案中，癌症为表达baff-r的癌症、表达cd19的癌症，或表达baff-r与cd19的癌症。在任何一些实施方案中，癌症是淋巴瘤或白血病。在一些实施方案中，淋巴瘤是大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。
74、在任何一些实施方案中，疾病或障碍为自身免疫疾病。
75、本文还提供一种试剂盒，其包含本文所提供的任一种双特异性car、本文所提供的任一种多核苷酸、本文所提供的任一种载体、本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物；和使用说明书，任选地其中说明书是任选地根据该方法施用任一种双特异性car、任一种细胞或任一种组合物；用于任一种用途或本文所提供的任一种用途的任一种细胞、任一种组合物、任一种双特异性car、任一种多核苷酸或任一种载体。
76、本文还提供一种制品，其包含本文所提供的任一种双特异性car、本文所提供的任一种多核苷酸、本文所提供的任一种载体、本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物，或本文所提供的任一种试剂盒。
77、本文还提供一种结合b细胞活化因子受体(baff-r)的抗体或其抗原结合部分，其包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中(i)vh包含各具有seq id no:1内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3，且vl区包含seq id no:2内所含的轻链互补决定区1(cdr-l1)、轻链互补决定区2(cdr-l2)和轻链互补决定区3(cdr-l3)；(ii)vh区包含seq id no:3内所含的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含seq id no:4内所含的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(iii)vh区包含seq id no:5内所含的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含seq id no:6内所含的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(iv)vh区包含seq id no:7内所含的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含seq id no:8内所含的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3，或(v)vh包含seq idno:9内所含的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含seq id no:10内所含的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
78、在一些实施方案中，vh包含各具有seq id no:1内所含的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl包含各具有seq id no:2内所含的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方案中，vh包含seq id no:3内所含的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl包含seq id no:4内所含的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方案中，vh区包含seq id no:5内所含的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含seq id no:6内所含的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方案中，vh区包含seq id no:7内所含的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含seq id no:8内所含的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方案中，vh区包含seq id no:9内所含的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含seq id no:10内所含的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
79、在任何一些实施方案中，各cdr是根据kabat定义、chothia定义、kabat定义与chothia定义的组合、abm定义或接触定义来定义。在任何一些实施方案中，抗体或其抗原结合部分是以约10-7m至约10-11m的kd结合至baff-r。
80、本文还提供一种特异性结合baff-r且包含vh和vl的抗体或其抗原结合部分，其中：(i)vh包含分别含有seq id no:16、17和18中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl包含分别含有seq id no:19、20和21中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(ii)vh包含分别含有seq id no:22、23和24中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl包含分别含有seq id no:25、26和27中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(iii)vh包含分别含有seqid no:28、29和30中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含分别含有seq idno:31、26和27中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；(iv)vh包含分别含有seq id no:22、32和24中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl包含分别含有seq id no:33、26和34中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；或(v)vh包含分别含有seq id no:35、36和37中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl包含分别含有seq id no:38、39和40中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
81、在任何一些实施方案中，vh区包含分别含有seq id no:16、17和18中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含分别含有seq id no:19、20和21中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方案中，vh区包含分别含有seq id no:22、23和24中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含分别含有seq id no:25、26和27中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
82、在任何一些实施方案中，vh区包含分别含有seq id no:28、29和30中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含分别含有seq id no:31、26和27中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在任何一些实施方案中，vh区包含分别含有seq id no:22、32和24中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含分别含有seq id no:33、26和34中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
83、在任何一些实施方案中，vh区包含分别含有seq id no:35、36和37中所示的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，且vl区包含分别含有seq id no:38、39和40中所示的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。
84、在任何一些实施方案中，(i)vh是或包含与seq id no:1具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:2具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；(ii)vh是或包含与seq id no:3具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:4具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；(iii)vh是或包含与seq id no:5具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:6具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；(iv)vh是或包含与seq id no:7具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:8具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或(v)vh是或包含与seq id no:9具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:10具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
85、本文还提供一种特异性结合baff-r且包含vh和vl的抗体或其抗原结合部分，其中：(i)vh是或包含与seq id no:1具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seqid no:2具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；(ii)vh是或包含与seq id no:3具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:4具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；(iii)vh是或包含与seq id no:5具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:6具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；(iv)vh是或包含与seq id no:7具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:8具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；或(v)vh是或包含与seq id no:9具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:10具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
86、在任何一些实施方案中，vh是或包含与seq id no:1具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:2具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在任何一些实施方案中，vh是或包含与seq id no:3具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:4具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
87、在任何一些实施方案中，vh是或包含与seq id no:5具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:6具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。在任何一些实施方案中，vh是或包含与seq id no:7具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:8具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
88、在任何一些实施方案中，vh是或包含与seq id no:9具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列，且vl是或包含与seq id no:10具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列。
89、在任何一些实施方案中，(i)vh和vl分别是或包含seq id no:1和2中所示的序列；(ii)vh和vl分别是或包含seq id no:3和4中所示的序列；(iii)vh和vl分别是或包含seq idno:5和6中所示的序列；(iv)vh和vl分别是或包含seq id no:7和8中所示的序列；或(v)vh和vl分别是或包含seq id no:9和10中所示的序列。
90、本文还提供一种特异性结合baff-r且包含vh和vl的抗体或其抗原结合部分，其中：(i)vh和vl分别是或包含seq id no:1和2中所示的序列；(ii)vh和vl分别是或包含seqid no:3和4中所示的序列；(iii)vh和vl分别是或包含seq id no:5和6中所示的序列；(iv)vh和vl分别是或包含seq id no:7和8中所示的序列；或(v)vh和vl分别是或包含seq id no:9和10中所示的序列。
91、在任何一些实施方案中，vh和vl分别是或包含seq id no:1和2中所示的序列。在任何一些实施方案中，vh和vl分别是或包含seq id no:3和4中所示的序列。在任何一些实施方案中，vh和vl分别是或包含seq id no:5和6中所示的序列。在任何一些实施方案中，vh和vl分别是或包含seq id no:7和8中所示的序列。在任何一些实施方案中，vh和vl分别是或包含seq id no:9和10中所示的序列。
92、在任何一些实施方案中，抗体为全长抗体。在任何一些实施方案中，抗体为抗原结合片段。在任何一些实施方案中，该抗baff-r抗体或其抗原结合部分可为重组的。在任何一些实施方案中，vh和vl是人的或源于人蛋白质。在任何一些实施方案中，其抗原结合部分包含单链可变片段(scfv)。
93、在任何一些实施方案中，vh位于vl的氨基端。在任何一些实施方案中，vh位于vl的羧基端。在任何一些实施方案中，vh与vl通过柔性接头接合。在任何一些实施方案中，柔性接头包含seq id no:58中所示的序列。
94、在任何一些实施方案中，抗原结合部分是或包含seq id no:11、12、13、14或15中所示的序列，或与seq id no:11、12、13、14或15具有至少或至少约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。在任何一些实施方案中，抗原结合部分是或包含seq id no:11中所示的序列。在任何一些实施方案中，抗原结合部分是或包含seq id no:12中所示的序列。在任何一些实施方案中，抗原结合部分是或包含seq id no:13中所示的序列。在任何一些实施方案中，抗原结合部分是或包含seq id no:14中所示的序列。在任何一些实施方案中，抗原结合部分是或包含seq id no:15中所示的序列。
95、在任何一些实施方案中，所述抗baff-r抗体或其抗原结合部分特异性结合至人b细胞活化因子受体(baff-r)蛋白质。在任何一些实施方案中，人baff-r蛋白质包含seq idno:120中所示的氨基酸序列。
96、本文还提供一种药物组合物，其包含本文所提供的任一种抗体或抗原结合部分和药物载剂。
97、本文还提供一种嵌合抗原受体(car)，其包含本文所提供的任一种胞外结合域，该任一种胞外结合域包含本文所提供的任一种抗体或抗原结合部分；跨膜域和胞内信号传导域。在任何一些实施方案中，胞内信号传导域包含能够能够在t细胞中诱导初级活化信号的胞内信号传导域。
98、在任何一些实施方案中，胞内信号传导域为来自t细胞受体(tcr)组分的结构域且/或包含免疫受体基于酪氨酸的活化基序(itam)。在一些实施方案中，胞内信号传导域为cd3-ζ(cd3ζ)链、任选地人cd3ζ链的细胞质信号传导域。在一些实施方案中，胞内信号传导区进一步包含共刺激信号传导区。
99、在任何一些实施方案中，共刺激信号传导区在跨膜区与胞内信号传导域之间。在任何一些实施方案中，共刺激信号传导区包含t细胞共刺激分子的胞内信号传导域或其信号传导部分。在任何一些实施方案中，共刺激信号传导区包含4-1bb、任选地人4-1bb的胞内信号传导域。
100、本文还提供一种缀合物，其包含本文所提供的任一种抗体或其抗原结合部分和异源分子或部分。在一些实施方案中，异源分子或部分为治疗性部分。
101、本文还提供编码本文所提供的任一种抗体或抗原结合部分的核酸。
102、本文还提供一种包含本文所提供的任一种核酸的多核苷酸。
103、本文还提供一种多核苷酸，其包含编码本文所提供的任一种缀合物的任一种核酸。在任何一些实施方案中，该多核苷酸通过剪接位点消除进行优化。在任何一些实施方案中，多核苷酸经密码子优化用于在人细胞中表达。
104、本文还提供一种表达载体，其包含本文所提供的任一种核酸。
105、本文还提供一种载体，其包含本文所提供的任一种多核苷酸。在任何一些实施方案中，载体是病毒载体。在任何一些实施方案中，病毒载体为逆转录病毒载体或慢病毒载体。
106、本文还提供一种细胞，其包含本文所提供的任一种抗体或其抗原结合部分、本文所提供的任一种car或本文所提供的任一种缀合物。
107、本文还提供一种细胞，其包含本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体。在任何一些实施方案中，细胞是免疫细胞。在任何一些实施方案中，细胞可为淋巴细胞。在任何一些实施方案中，细胞可为nk细胞或t细胞。在任何一些实施方案中，该细胞是t细胞且该t细胞是cd4+t细胞或cd8+t细胞。在任何一些实施方案中，该细胞是获自受试者的原代细胞。
108、本文还提供一种组合物，其包含本文所提供的任一种细胞。
109、本文还提供一种组合物，其包含本文所提供的任一种抗体或其抗原结合部分、本文所提供的任一种car或本文所提供的任一种缀合物。在任何一些实施方案中，组合物可进一步包含药学上可接受的赋形剂。在任何一些实施方案中，组合物包含cd4+t细胞和cd8+t细胞，且cd4+t细胞与cd8+t细胞的比率为或约为1:3至3:1，任选地为或约为1:2至2:1，任选地为或约为1:1。
110、本文还提供一种产生特异性结合至baff-r的抗体或抗原结合部分的方法，包括在适合的条件下培养本文所提供的任一种宿主细胞和获得宿主细胞所表达的产物。
111、本文还提供一种用于制备baff-r靶向药物、抗baff-r抗体-药物缀合物(adc)、多功能抗baff-r抗体、诊断表达baff-r的肿瘤的试剂或经抗baff-r嵌合抗原受体(car)修饰的免疫细胞的方法，其中该方法包括提供本文所提供的任一种抗体或抗原结合部分和将该抗体或抗原结合部分并入baff-r靶向药物、抗baff-r adc、多功能抗baff-r抗体、诊断表达baff-r的肿瘤的试剂或经抗baff-r嵌合抗原受体(car)修饰的免疫细胞。
112、本文还提供一种治疗方法，其包括向患有与baff-r相关的疾病或障碍的受试者施用本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物。
113、本文还提供供在治疗与baff-r相关的疾病或障碍中使用的本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物。
114、本文还提供本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物用于制造用于治疗与baff-r相关的疾病或障碍的药物的用途。
115、本文还提供本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物用于治疗与baff-r相关的疾病或障碍的用途。
116、本文还提供一种治疗方法，其包括将本文所提供的任一种抗体或其抗原结合部分、本文所提供的任一种药物组合物、本文所提供的任一种car、本文所提供的任一种缀合物、本文所提供的任一种核酸、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体施用患有与baff-r相关的疾病或障碍的受试者。
117、本文还提供供在治疗与baff-r相关的疾病或障碍中使用的本文所提供的任一种抗baff-r抗体或其抗原结合部分、本文所提供的任一种药物组合物、本文所提供的任一种car、本文所提供的任一种缀合物、本文所提供的任一种核酸、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体。
118、本文还提供本文所提供的任一种抗baff-r抗体或其抗原结合部分、本文所提供的任一种药物组合物、本文所提供的任一种car、本文所提供的任一种缀合物、本文所提供的任一种核酸、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体的用于制造用于治疗与baff-r相关的疾病或障碍的药物的用途。
119、本文还提供本文所提供的任一种抗体或其抗原结合部分、本文所提供的任一种药物组合物、本文所提供的任一种car、本文所提供的任一种缀合物、本文所提供的任一种核酸、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体用于治疗与baff-r相关的疾病或障碍的用途。在任何一些实施方案中，与baff-r相关的疾病或障碍为癌症。在任何一些实施方案中，癌症为表达baff-r的癌症。
120、本文还提供一种试剂盒，其包含本文所提供的任一种抗体或其抗原结合部分、本文所提供的任一种药物组合物、本文所提供的任一种car、本文所提供的任一种缀合物、本文所提供的任一种核酸、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体、本文所提供的任一种细胞或本文所提供的任一种组合物，和使用说明书；任选地其中说明书是任选地根据该方法施用该抗体或其抗原结合部分、缀合物、细胞或组合物；用于本文所提供的任何用途或用于本文所提供的任一种用途的细胞、组合物、抗体或其抗原结合部分、缀合物、多核苷酸或载体。
121、本文还提供一种制品，其包含本文所提供的任一种抗体或其抗原结合部分、本文所提供的任一种药物组合物、本文所提供的任一种car、本文所提供的任一种缀合物、本文所提供的任一种核酸、本文所提供的任一种多核苷酸或本文所提供的任一种载体、本文所提供的任一种细胞、本文所提供的任一种组合物或本文所提供的任一种试剂盒。