制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针的工艺及优化方法与应用

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针的工艺及优化方法与应用。

背景技术：

1、甲癣是常见的浅部真菌病，通常会感染角质层和活性表皮，真菌通过侵犯完全角化组织，例如角质层、毛发和甲，最终引起角化组织真菌感染。临床表现为甲板浑浊、增厚、分离、变色、萎缩、脱落等。治疗甲癣常见的给药方式有口服给药，皮肤给药及手术剥甲，但是口服给药生物利用度低，且需长期服药会造成药物体内蓄积，产生毒副作用；皮肤涂抹给药易受感染，导致皮肤角质层及甲板增厚，影响阻碍药物经皮吸收；手术剥甲创伤面过大，使患者顺应性差。

2、盐酸特比萘芬是fda批准用于治疗皮肤癣菌引起的甲真菌病的治疗药物。临床现有剂型为片剂、乳膏剂、凝胶剂和溶液剂等。目前临床使用的盐酸特比萘芬药物，因其水溶性差，导致药物皮下吸收差，无法全面发挥抑菌治疗的作用。

3、目前关于该治疗药物与微针的结合尚无相关研究。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明公开了一种制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针的工艺及优化方法与应用。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、优化方法：步骤一：应用层次分析法ahp：根据ahp理论中1～9标度法对三项指标成分进行两两比较评判重要性，获得各指标的相对评分，其中三项指标成分为微针成型性、穿透率、出针率，获得微针成型性，穿透率，出针率的权重值分别是：16.378％、53.896％、29.726％；

4、步骤二：在此基础上选定穿透率为指标定量进行box-behnken响应面优化设计：以微针穿透率为指标，在单因素试验所得结果的基础上，采用box-behnken响应面法对制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针工艺进行优化，以载药材料浓度、离心机转速、第二次烘干温度、烘干时间四个因素进行响应面实验，计算载药量结果和制备工艺条件结果，求解最佳载药量和制备工艺条件。

5、进一步的，pva浓度为6％、ha浓度为15.5％、pvpk30浓度为16％、盐酸特比萘芬1.5％、离心机转速为3190r/min、第二次烘干温度为64℃及烘干时间为54min。

6、进一步的，以ahp法得出穿透率的权重系数最大，再根据浅部真菌感染深度及皮肤角质层增厚高度，综合选择制备针高为800μm微针阵列，筛选pva浓度(a)、ha浓度(b)、pvpk30浓度(c)3个因素为自变量，以800μm微针穿透率为响应值，载药材料浓度结果计算，800μm微针穿透率回归方程为：800μm＝+97.80+5.13a+2.00b+3.13c-0.75ab+1.00ac+0.75bc-4.90a2-4.65b2-2.90c2。

7、进一步的，筛选pva浓度(a)、ha浓度(b)、pvpk30浓度(c)3个因素为自变量，以800μm微针穿透率为响应值，制备工艺条件，得到800μm微针穿透率回归方程为：800μm＝+97.20+14.25a+4.00b+0.000c-0.35ab-1.50ac-0.50bc-12.10a2-2.10b2-3.60c2。

8、工艺方法包括如下步骤：步骤一、称取适量聚乙烯醇、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮，分别加适量的双蒸水溶解，并放入冰箱中溶胀30～40min，将三种药物溶液按比例1：1：1～1：1：5混合均匀得到溶液a；

9、步骤二、按载药量为0.3％～2.5％称取盐酸特比萘芬纳米乳，一定量的无水乙醇溶解制备溶液b；

10、步骤三、将溶液a和b混合均匀后，滴入pdms模具中，放于2700～3300r/min的离心机中离心8～12min，取出后在30℃烘干箱中干燥50～70min取出，再向pdms模具中滴加背衬层溶液，并在3000r/min的离心机中离心8～12min，55～65℃烘干箱中干燥50～70min，取出脱模即得载药微针阵列。

11、可溶性微针在制备甲癣的药物中的应用。

12、有益效果：

13、1、本发明采用多指标综合加权评分结合box-behnken响应面法优化微针的制备工艺。层次分析法在合理的主观判断基础上，进一步用数学方法处理予以量化，并对权重进行一致性检验来判断矩阵的可接受性，实现了权重系数定性到定量的转化，采用ahp-box-behnken响应面法确定各指标权重系数，以综合得分为指标优化可溶性微针工艺。即通过主观经验对指标重要性进行排序分配，客观反映指标信息，使得权重系数更加合理。以ahp法得出穿透率的权重系数最大，再根据浅部真菌感染深度及皮肤角质层增厚高度，综合选择制备针高为800μm微针阵列。

14、2、本发明制备的可溶性微针具有较好地机械强度可顺利穿透皮肤模拟物parafilm膜；穿透率达91.94±6.15％。载药微针刺入离体鼠皮后3分钟内均可完全溶解，进一步证实所制备的微针具有较好地溶解性及快速释药性。经实验发现，以纳米乳为载体可使盐酸特比萘芬药物溶解度增加为原药的3-6倍。同时，经体外真菌实验结果可知，盐酸特比萘芬纳米乳微针贴剂与市售的盐酸特比萘芬乳膏相比较，真菌清除率分别为92.3％和65.4％，两实验组的真菌清除率存在显著差异，具有统计学意义(p＜0.05)

15、3、本发明制备盐酸特比萘芬可溶性微针贴剂与市售常规经皮给药剂型相比较，具有药物透皮量大，生物利用度高，体内蓄积少，毒副作用小等特点，真正实现药物微循环发挥药效作用。

16、4、本发明的优化方法选择制备针高为800μm微针阵列，800μm微针贴敷于近端甲皱襞处能够穿过感染后厚度为200-400μm的角质层和活性表皮，将药物精准递送，直达浅部真菌感染部位，避免了常规经皮制剂产生的药物透皮率低、难以达到有效治疗浓度进而影响药物吸收等问题，同时选用针高为800μm微针既保证能穿透角质层和活性表皮，使药物最大限度到达感染部位，又不会进入真皮层，产生疼痛感。且本发明选用的复合微针载体材料pva、pvp和ha还能保证微针具有较理想的硬度，能够穿透增厚的角质层，并在皮肤表面形成临时性水性微孔，使药物通过微孔扩散到皮肤内。

技术特征：

1.一种制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针工艺的优化方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针工艺的优化方法，其特征在于：pva浓度为6％、ha浓度为15.5％、pvpk30浓度为16％、盐酸特比萘芬1.5％、离心机转速为3190r/min、第二次烘干温度为64℃及烘干时间为54min。

3.根据权利要求1或2所述的制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针工艺的优化方法，其特征在于：以ahp法得出穿透率的权重系数最大，再根据浅部真菌感染深度及皮肤角质层增厚高度，综合选择制备针高为800μm微针阵列，筛选pva浓度(a)、ha浓度(b)、pvpk30浓度(c)3个因素为自变量，以800μm微针穿透率为响应值，载药材料浓度结果计算，800μm微针穿透率回归方程为：800μm＝+97.80+5.13a+2.00b+3.13c-0.75ab+1.00ac+0.75bc-4.90a2-4.65b2-2.90c2。

4.根据权利要求3所述的制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针工艺的优化方法，其特征在于：筛选pva浓度(a)、ha浓度(b)、pvpk30浓度(c)3个因素为自变量，以800μm微针穿透率为响应值，制备工艺条件，得到800μm微针穿透率回归方程为：800μm＝+97.20+14.25a+4.00b+0.000c-0.35ab-1.50ac-0.50bc-12.10a2-2.10b2-3.60c2。

5.一种制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针的工艺方法，其特征在于：其包括如下步骤：

6.所述权利要求5所述的工艺方法制备得到的可溶性微针在制备甲癣的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针的工艺及优化方法与应用，属于药物制剂领域。本发明基于单因素试验，以微针穿透率、成型性和出针率的综合评分为响应值，应用层次分析法(AHP)确定各权重系数，最终选择微针穿透率为指标，采用Box‑Behnken响应面法对制备盐酸特比萘芬纳米乳可溶性微针工艺进行优化，以载药材料浓度、离心机转速、第二次烘干温度、烘干时间四个因素进行响应面实验，计算载药量结果和制备工艺条件结果，求解最佳载药量和制备工艺条件。本发明制备方法操作简单，适于连续、工业化生产，对抗甲癣类疾病效果显著。

技术研发人员：平洋,王岩,邱洪斌,张宇,赵宏,王丽红,苏瑾
受保护的技术使用者：佳木斯大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22