一种治疗慢性前列腺炎的直肠温敏凝胶组合物及其制备方法和用途

本发明涉及一种治疗慢性前列腺炎的直肠温敏凝胶组合物，属药物制剂领域。

背景技术：

1、慢性前列腺炎(cp)是一种以疼痛、排尿和性功能障碍，或伴有不同程度的心理社会障碍为特征的综合征，严重影响患者的身心健康和生活质量。已有研究表明，诊断为前列腺炎的患者，其中大约18％会发展为前列腺癌，前列腺癌是男性癌症死亡的第二大原因。前列腺内炎症主要通过促进前列腺上皮细胞中的dna损伤和诱变驱动前列腺癌变，与前列腺癌的发生发展密切相关。

2、根据美国国立卫生研究院(nih)分类，90％以上的cp病例可归入慢性非细菌性前列腺炎(cnp)。cnp的病因及发病机制复杂不明确，包括感染、自身免疫、内分泌失衡、神经可塑性和心理社会状况等，但炎症反应作为其关键机制，决定发展过程。

3、目前治疗cnp的常用方式包括抗生素、α-受体阻滞剂、抗炎药等，但由于前列腺特殊的生理结构，存在血-前列腺屏障(bpb)，大多数药物难以穿过此屏障到达前列腺组织发挥治疗作用，以及药物的脂溶性低、离解常数低、副作用多等因素，导致疗效欠佳，因此需要寻找一种易穿透前列腺上皮到达前列腺腺腔并且发挥抗炎作用的生物活性药物来治疗cnp。

4、在祖国医学中，治疗上除了常见的中药内服外，还创立了很多有效的中医外治特色疗法，如中药坐浴、中药保留灌肠、熏洗疗法、中药热熨等。相关研究表明，直肠给药存在导向前列腺递药的优势路径。一方面，前列腺与直肠位置相邻，存在丰富交通的静脉丛和淋巴网，递药速度快；另一方面，通过直肠给药可以避免首过效应，直接作用于前列腺部，增加局部药物浓度，促进腺体组织炎症消散。但是，由于前列腺特定的部位，决定了中药提取物或单体难以穿透血-前列腺屏障发挥作用。

5、天然化合物已被发现是新药及其类似物的重要来源，并已成功地引入市场并用于临床实践。大黄素是从天然大黄和多花、虎杖、何首乌中提取的疏水性蒽醌类化合物，具有良好的抗炎、抗氧化及抗纤维增生的生物活性。但大黄素的低溶解度、低生物利用度和较差的靶向能力限制了其临床应用，具有清热解毒、泻下攻积、凉血止血等功效，可用于治疗肠痈腹痛、热毒疮疡等病症，但大黄素本身不可以治疗前列腺炎(http://mn.39.net/a/230923/a4g26tr.html)。cn202011510888.5，发明名称：一种载大黄酸的乳铁蛋白纳米粒子及其制备方法和用途，提供了一种载大黄酸的乳铁蛋白纳米粒子及其制备方法和用途，属于生物医用材料技术领域。具体提供了载药物的乳铁蛋白纳米粒子，它是具有三层结构的纳米粒；该三层结构从外到内分别是果胶层、透明质酸层、载药物的乳铁蛋白层。该药物优选为大黄酸。本发明载药物的双重靶向药物递送纳米粒子生物相容性良好，稳定性良好，可口服给药，并且具有良好靶向能力。其中，载大黄酸的纳米粒子具有良好的结肠病变炎症和结肠损伤靶向能力。该纳米粒子口服给药时在胃和小肠中保持稳定性，释放药物慢，靶向到结肠病变部位后持续释放药物，治疗结肠炎，特别是溃疡性结肠炎效果良好。

技术实现思路

1、基于上述存在的技术难题，本发明提供了一种治疗慢性前列腺炎的直肠温敏凝胶组合物。

2、本发明提供了一种治疗慢性前列腺炎的载大黄素的透明质酸/乳铁蛋白纳米粒，它是由大黄素、乳铁蛋白、透明质酸为原料制备而成，其重量配比为：

3、乳铁蛋白100份、大黄素6-18份、透明质酸2-8份。

4、其中，所述的大黄素、乳铁蛋白、透明质酸的重量配比为：大黄素10份、乳铁蛋白100份、透明质酸4份。

5、本发明载大黄素的透明质酸/乳铁蛋白纳米粒是由下述方法制备：

6、a、取大黄素溶于dmso中，涡旋、超声；

7、b、取乳铁蛋白溶于去离子水中，搅拌均匀；

8、c、将步骤a中的大黄素溶液缓慢滴注到步骤b的乳铁蛋白溶液中，搅拌后冰浴探超，继续搅拌后，装入截留量为3000的透析袋中，置于去离子水中透析8h以上，以去除游离的药物和dmso，然后经0.22μm的滤器过滤后，得到载大黄素的乳铁蛋白纳米粒溶液lf@emo-nps；

9、d、将透明质酸溶于去离子水中，涡旋、超声得到均匀的透明质酸溶液；

10、e、将步骤d中的透明质酸溶液缓慢滴注到步骤c的载大黄素的乳铁蛋白纳米粒溶液lf@emo-nps中，搅拌30min，经0.22μm的滤器过滤后，得到载大黄素的透明质酸/乳铁蛋白纳米粒溶液ha/lf@emo-nps。

11、本发明还提供了所述的纳米粒在制备治疗慢性前列腺炎的直肠给药的药物中的用途。

12、其中，所述的药物是治疗慢性非细菌性前列腺炎的药物。

13、本发明还提供了一种治疗慢性前列腺炎的直肠温敏凝胶组合物，它是由所述的载大黄素的透明质酸/乳铁蛋白纳米粒、壳聚糖、β-甘油磷酸二钠盐制备而成，其中，壳聚糖与透明质酸的用量配比为：1：2-4；所述的壳聚糖与β-甘油磷酸二钠盐的重量配比为：1：1.5-4.5。

14、进一步优选地，所述的壳聚糖与透明质酸的用量配比为：1：2；所述的壳聚糖与β-甘油磷酸二钠盐的重量配比为：1：3。

15、本发明还提供了一种制备所述的直肠温敏凝胶组合物的方法，其特征在于：它包括如下步骤：

16、a、将壳聚糖溶于0.1m盐酸中，室温搅拌48h得到浓度为2％的壳聚糖盐酸溶液，过夜，备用；

17、b、将β-甘油磷酸二钠盐溶于去离子水中，涡旋、超声后逐滴加入到步骤a过夜后的壳聚糖盐酸溶液中，冰浴条件下搅拌，得到壳聚糖盐酸溶液/β-甘油磷酸二钠盐溶液(cs/β-gp)；

18、c、在冰浴条件下，将权利要求1-3任意一项制备的载大黄素的透明质酸/乳铁蛋白纳米粒ha/lf@emo-nps冻干粉加入到步骤b的壳聚糖盐酸溶液/β-甘油磷酸二钠盐溶液中，然后置于37℃的水浴锅中孵育，得到载大黄素的透明质酸/乳铁蛋白纳米粒/壳聚糖温敏凝胶ha/lf@emo-nps gel。

19、本发明提供了所述的直肠温敏凝胶组合物在制备治疗慢性前列腺炎的直肠给药药物中的用途。

20、进一步优选地，所述的药物是治疗慢性非细菌性前列腺炎的药物。

21、本发明直肠温敏凝胶组合物中乳铁蛋白(lf)是一种糖蛋白转铁蛋白，与哺乳动物的阳离子铁结合，可与乳铁蛋白受体结合乳铁蛋白受体在肠上皮细胞中高表达。与其他蛋白质载体和合成材料相比，乳铁蛋白载药制备工艺简单，包封率高，可以将药物靶向输送到病变部位。本技术首次使用乳铁蛋白靶向疗法治疗前列腺损伤。为了有效地经直肠递送蛋白质载体，有必要克服经直肠到达前列腺以及通过血前列腺屏障。

22、壳聚糖(cs)和β-甘油磷酸二钠盐(β-gp)制备的温敏凝胶(cs-gel)具有可塑性和生物降解性，在直肠温度下可实现溶液-凝胶的转化，增加了药物在直肠的滞留，有利于肠上皮细胞对药物的摄取。此外，炎症前列腺上皮细胞中也存在高表达的乳铁蛋白受体(lfr)，在直肠吸收的药物通过lf识别靶向于前列腺上皮细胞，从而实现药物递送至前列腺。由于炎症前列腺巨噬细胞中存在的过表达的cd44受体，透明质酸(ha)可以特异性结合cd44受体，从而靶向治疗cnp。

23、因此，ha/lf修饰的emo-nps温敏凝胶(ha/lf@emo-nps gel)具有三级靶向(即肠上皮靶向、前列腺上皮靶向和巨噬细胞靶向)用于emo递送，它可以实现肠上皮细胞的靶向性，直肠肠滞留性，前列腺上皮细胞以及炎症部位的靶向性，从而具有调节前列腺炎症的能力，构建了一种治疗cnp的智能递药系统。

24、综上所述，本发明解决了现有技术中大黄素溶解度低、化学不稳定、生物利用度低和前列腺靶向性差而导致的临床应用局限性。

25、本发明直肠温敏凝胶在直肠环境下形成三级靶向温敏凝胶的给药设计，其包含乳铁蛋白、透明质酸、壳聚糖、β-甘油磷酸二钠盐，能够实现肠上皮细胞的靶向性，直肠肠滞留性，前列腺上皮细胞以及炎症部位的靶向性，将药物输送到前列腺损伤部位，改善炎症，且无毒副作用，具备良好的临床应用价值。