苹果酸酶1抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用

本发明属于生物医药，尤其涉及一种苹果酸酶1抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

背景技术：

1、间质性肺疾病(interstitial lung disease，ild)是一组累及肺间质、肺泡和/或细支气管的肺部弥漫性疾病的总称。其分类较多，病因复杂，其中，特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，ipf)是最具有代表性的疾病。ipf好发于中老年人，病因不清，特征为进展性、不可逆的肺实质纤维化，导致肺功能进行性下降。近年来ipf发病率呈明显上升趋势。同时，ipf患者诊断后的中位生存期仅为2～5年，且5年生存率低于30％，是一种严重的致命性肺纤维化疾病，被称为“不是癌症的癌症”。ipf发病机制十分复杂且牵涉因素广泛，迄今为止尚未发现特效治疗药物，缺乏明确的治疗依据。因此，深入探究ipf的发病机制，寻找更有效的新药靶点，才能为该疾病的靶向治疗提供最佳的科学根据。

2、苹果酸酶1(malic enzyme 1，me1)是位于胞质的nadp依赖性酶，该酶可产生用于脂肪酸生物合成的nadph。这种酶的活性，即苹果酸的可逆氧化脱羧作用，可将糖酵解和柠檬酸循环联系起来。同时，me1通过生成的nadph也可将脂肪酸合成和谷氨酰胺代谢途径联系起来。研究表明，me1在多种肿瘤中高表达，可增强肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。并且，me1也参与多种非肿瘤疾病的发生发展，如心血管疾病、肥胖和脂肪肝等。但遗憾的是，目前尚无实验证据证实me1在肺纤维化疾病中的作用，抑制me1表达是否可缓解肺纤维化的疾病进展。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种苹果酸酶1抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

3、本发明提供了一种苹果酸酶1抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

4、优选的，所述苹果酸酶1抑制剂包括降低苹果酸酶1表达的调节剂或降低苹果酸酶1产物的调节剂中的一种或两种。

5、优选的，所述降低苹果酸酶1产物的调节剂包括降解苹果酸酶1产物的蛋白酶、核酸酶或苹果酸酶1抗体。

6、优选的，所述降低苹果酸酶1表达的调节剂包括敲除或沉默苹果酸酶1的试剂或小分子化合物。

7、优选的，所述敲除或沉默苹果酸酶1的试剂包括核酸分子sirna、shrna或mirna。

8、优选的，所述小分子化合物的结构式为：

9、

10、本发明还提供了一种苹果酸酶1作为药物作用靶点在开发或设计治疗肺纤维化药物中的应用。

11、优选的，所述肺纤维化包括特发性肺纤维化、纤维化非特异性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、结缔组织疾病相关间质性肺疾病或尘肺病。

12、优选的，所述药物能够改善肺功能和肺部炎症。

13、优选的，所述药物还包括药学上可接受的载体。

14、相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：

15、本发明提供了一种苹果酸酶1抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用。本发明研究发现，给予me1抑制剂，ipf小鼠的肺功能明显好转，包括肺容积指标如吸气能力(ic)，以及肺通气功能检测如气道阻力(ri)、动态顺应性(cdyn)以及准静态顺应性(cchord)；ipf小鼠肺泡灌洗液中炎症因子il-1β及il-6浓度下降，肺部炎性渗出减轻；纤维化因子fn-1及col-i转录水平下降，胶原蛋白特异性氨基酸羟脯氨酸减少，纤维化病灶减小，病变程度减轻。且与对照组相比，me1条件性敲除的ipf小鼠炎性细胞浸润减少，炎症有一定程度的减轻；与此同时，纤维化灶面积减小，胶原蛋白减少，hyp含量也减少。因此，针对me1的靶向治疗或可有效改善肺纤维化疾病进展。

技术特征：

1.苹果酸酶1抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苹果酸酶1抑制剂包括降低苹果酸酶1表达的调节剂或降低苹果酸酶1产物的调节剂中的一种或两种。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述降低苹果酸酶1产物的调节剂包括降解苹果酸酶1产物的蛋白酶、核酸酶或苹果酸酶1抗体。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述降低苹果酸酶1表达的调节剂包括敲除或沉默苹果酸酶1的试剂或小分子化合物。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述敲除或沉默苹果酸酶1的试剂包括核酸分子sirna、shrna或mirna。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述小分子化合物的结构式为：

7.苹果酸酶1作为药物作用靶点在开发或设计治疗肺纤维化药物中的应用。

8.根据权利要求1或7所述的应用，其特征在于，所述肺纤维化包括特发性肺纤维化、纤维化非特异性间质性肺炎、慢性过敏性肺炎、结缔组织疾病相关间质性肺疾病或尘肺病。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物能够改善肺功能和肺部炎症。

10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。

技术总结
本发明提供了一种苹果酸酶1抑制剂在制备治疗肺纤维化药物中的应用，属于生物医药技术领域。研究发现，给予ME1抑制剂，IPF小鼠的肺功能明显好转，包括肺容积指标如吸气能力、肺通气功能检测如气道阻力、动态顺应性以及准静态顺应性；IPF小鼠肺泡灌洗液中炎症因子IL‑1β及IL‑6浓度下降，肺部炎性渗出减轻；纤维化因子FN‑1及COL‑I转录水平下降，胶原蛋白特异性氨基酸羟脯氨酸减少，纤维化病灶减小，病变程度减轻。且与对照组相比，Me1条件性敲除的IPF小鼠炎性细胞浸润减少，炎症减轻；与此同时，纤维化灶面积减小，胶原蛋白减少，HYP含量也减少。因此，针对ME1的靶向治疗或可有效改善肺纤维化疾病进展。

技术研发人员：王婧,宋美月,王佳新
受保护的技术使用者：中国医学科学院基础医学研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/4/24