一种液体栓塞剂及其制备方法与流程

本发明涉及医用材料，具体涉及一种液体栓塞剂及其制备方法。

背景技术：

1、近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，特别是在如肝癌等富含血管的肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，并且已经成为治疗无法进行手术切除肿瘤的首选替代方案。目前已存在的肿瘤栓塞剂主要为碘油栓塞剂和微球栓塞剂。碘油栓塞剂是较为传统的肿瘤栓塞剂，为液体形态，在输送过程中的精准度受到形态的限制，容易产生误栓，且碘油无法长期保留于靶部位血管，会在一段时间后逐渐消散，无法达到长期的栓塞效果。微球栓塞剂相对于碘油更为新型，可在靶部位进行长效栓塞，但由于形状的限制，无法完全栓塞靶部位血管，想要实现完全栓塞，则需要可适应血管形状的栓塞剂。

2、目前存在液体栓塞剂可以液体形态输送，输送至靶部位后析出为固体。但目前多数液体栓塞剂自身无共价连接的x射线下可显影基团，在使用过程中需与额外造影剂混合以达到显影的效果，现有的液体栓塞剂通常需要与钽粉或造影剂混合，须在手术前混合超过二十分钟，延长了手术操作时间。且当前液体栓塞剂均无法负载药物，这使得现有的液体栓塞剂无法作为肿瘤栓塞剂使用。此外，当前液体栓塞剂无法最大效率地进行栓塞，会释放大量有机溶剂，对人体血管造成额外的伤害。

3、如中国专利申请cn 114984296 a提供了一种具有x射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂。该发明使用两性聚合物，包括亲水嵌段聚乙烯醇和疏水嵌段聚氨基酸，与造影剂和水基溶剂混合得到热致水凝胶，用于经导管动脉栓塞术（tae）。该栓塞剂在低温下混合疏水性的碘油，递送入靶血管中后，在温度的刺激下转变为半固体的凝胶。该栓塞剂自身不具备显影能力，仍需借助造影剂显影，这增加了手术前准备的时间和难度。此外，热致凝胶在相转变温度下由液体转变为凝胶，该栓塞剂的相转变温度范围为4-37℃，这使得溶胶具有很高的风险到达靶部位血管前在导管中转变为凝胶，堵塞导管，无法完成手术。

4、中国专利cn 101513542 b提供了一种可自身显影的液体栓塞剂的制备方法。该发明将聚乙烯醇加入嘧啶中，搅拌、蒸发除去嘧啶，将剩余反应物在dmso中除湿，溶解后加入含碘化合物、二氯甲烷和三乙胺，得到的含碘pva在丁醚和丙酮的混合物中沉淀析出，洗涤干燥后得到i-pva。该发明制备的含碘pva自带显影功能，但该制备方法步骤多，操作复杂，且使用溶剂毒性较大。并且该发明制备的栓塞剂不具有载药功能，无法作为经动脉导管化疗栓塞（tace）的栓塞剂使用。

5、中国专利申请cn 114773545 a提供了一种栓塞聚合物溶液及其制备方法和应用。该发明使用碘代苯酚与卤代烷基醇制备碘代苯氧基醇，碘代苯氧基醇与环酯反应后与酰氯生成第一单体，第一单体与小分子单体反应后得到栓塞聚合物。该栓塞剂再通过导管输送至生理溶液后沉淀析出，栓塞剂中显影基团通过共价键连接，自身具有显影效果。然而该栓塞剂制备方法较复杂，操作较困难，且栓塞剂不具备载药能力，无法实现用于tace栓塞。

6、中国专利cn 102781974 b提供了一种用作注射栓塞剂的碘苄基醚-pva及其制备方法。该发明使用聚乙烯醇与碘化苄基衍生物反应得到栓塞剂，该栓塞剂可在与体液接触时沉淀形成粘结性物质，自身可在x射线下显影。该发明提出的注射栓塞组合物包括碘苄基醚-pva及溶剂，溶剂选自二甲基亚砜（dmso）、n-甲基吡咯烷酮（nmp）和三缩四乙二醇。该注射栓塞组合物用于肿瘤栓塞等。但该栓塞组合物与药物之间并无相互作用，因此负载药物数量十分有限且无法对药物进行缓释，用于tace治疗无法得到理想的化疗效果。

技术实现思路

1、为了克服现有液体栓塞剂自身无法显影、不能负载药物或负载药物量低、缓释性能差、溶剂释放量大造成毒性等问题中的至少一种，本发明提出了一种液体栓塞剂及其制备方法。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、一种液体栓塞剂，包括经含碘分子和带负电荷的基团修饰的改性聚乙烯醇，和有机溶剂；所述含碘分子和带负电荷的基团均是对聚乙烯醇主链上的羟基进行取代。

4、优选的，所述液体栓塞剂中，所述改性聚乙烯醇的质量浓度为15-30%；进一步优选的，所述改性聚乙烯醇的质量浓度为23%。

5、优选的，所述改性聚乙烯醇中碘的质量含量为40-50%，所述带负电荷的基团的质量含量为4%-7%。

6、优选的，所述有机溶剂包括二甲基亚砜和n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。进一步优选的，所述有机溶剂为二甲基亚砜。

7、优选的，所述带负电荷的基团源自无机酸。所述带负电荷的基团为磺酸根、磷酸根或硝酸根。进一步优选的，所述带负电荷的基团为磺酸根。

8、优选的，所述含碘分子为n-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺、5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸或5-氨基-1,3-双（2,2-二甲氧基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。其中，所述n-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺可以采用常规方法制备，如采用cn202111648826.5中的方法制备，其结构如下式（1）所示：

9、

10、式（1）；

11、所述5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸可以采用常规方法制备，如采用cn202111455520.8中的方法制备，其结构如下式（2）所示：

12、

13、式（2）；

14、所述5-氨基-1,3-双（2,2-二甲氧基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺可以采用常规方法制备，如采用cn202111648826.5中的方法制备，其结构如下式（3）所示：

15、

16、式（3）。

17、本发明还提供了所述液体栓塞剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

18、a、将聚乙烯醇加入水中加热溶解，再加入作为带负电荷基团的来源的酸，加热搅拌反应1-3小时后，将反应液滴加至析出溶剂中，得到析出物，将所述析出物过滤并真空干燥，得到带负电荷的基团修饰的pva；

19、b、将所述带负电荷的基团修饰的pva加热溶解在有机溶剂a中，得到溶液i；将所述含碘分子溶解于有机溶剂b中，得到溶液ii；将溶液i和强酸催化剂加入溶液ii中，搅拌反应，反应完全后将得到的反应溶液滴加至纯水中，析出固化物，将所述固化物过滤并真空干燥，得到所述改性聚乙烯醇；

20、c、将所述改性聚乙烯醇加入所述有机溶剂中溶解，得到所述液体栓塞剂。

21、优选的，步骤a中，所述聚乙烯醇的重均分子量为55000-80000g/mol；进一步优选的，所述聚乙烯醇的重均分子量为60000-70000g/mol。

22、优选的，步骤a中，所述作为带负电荷基团的来源的酸为无机酸，优选浓硫酸、磷酸或硝酸。

23、优选的，步骤a中，所述加热溶解的温度为70-90℃，所述加热搅拌反应的温度为30-40℃。

24、优选的，步骤a中，所述析出溶剂包括乙醇、正己烷和二氯甲烷中的至少一种。

25、优选的，步骤a中，所述聚乙烯醇、水和作为带负电荷基团的来源的酸的质量比为1：（3-5）：（1.3-3）。所述作为带负电荷基团的来源的酸的质量指的是该酸溶液的质量。

26、优选的，步骤b中，所述加热溶解的温度为40-70℃，所述搅拌反应的温度为20-40℃，所述搅拌反应的时间为0.5-2h。

27、优选的，步骤b中，所述有机溶剂a为二甲基亚砜。

28、优选的，步骤b中，所述有机溶剂b为二甲基亚砜。

29、优选的，步骤b中，所述强酸催化剂包括有机强酸或无机强酸，具体包括浓盐酸、浓硫酸和甲烷磺酸中的至少一种。

30、优选的，步骤b中，所述带负电荷的基团修饰的pva、所述溶液i中的有机溶剂a、所述含碘分子、所述溶液ii中的有机溶剂b以及所述强酸催化剂的质量比为1：（3-5）：（0.8-1）：（18-22）：（1.5-2.5）。所述强酸催化剂的质量指的是该强酸溶液的质量。

31、优选的，步骤c中，所述有机溶剂包括二甲基亚砜和n-甲基吡咯烷酮中的一种。

32、本发明还提供了所述液体栓塞剂在作为肿瘤治疗栓塞剂中的应用。

33、本发明还提供了所述液体栓塞剂在作为tace治疗用化疗药物携带栓塞剂中的应用。

34、优选的，所述化疗药物为带正电荷的药物。

35、优选的，所述化疗药物包括多柔比星、表柔比星和伊利替康中的至少一种。

36、本发明具有以下有益效果：

37、本发明可以提供一种液体栓塞剂及其制备方法，该液体栓塞剂以液体形态输送，到达靶部位血管后迅速析出固化对靶部位血管进行栓塞，可以实现长效完全的栓塞；

38、该液体栓塞剂自身通过共价键与显影分子相连接，具有x射线显影功能，无需与造影剂进行混合，大大减少了手术操作时间，使手术更加方便快捷；

39、该液体栓塞剂可迅速负载多种且大量的化疗药物，载药方便快捷，无需长时间操作，大大减少手术时间；

40、该液体栓塞剂在靶部位对药物进行缓慢稳定地释放，并且无突释，起到长效化疗效果；

41、通过分子量、浓度、碘含量和带电分子含量等的调节，该液体栓塞剂可使用更少的体积对指定的腔体进行栓塞，从而减少有机溶剂释放，降低了对人体血管的不良影响；

42、此外，该栓塞剂还可以提供与血管壁相似的弹性模量，保证更长效稳定的栓塞。

43、该栓塞剂使用简单方便，大大减少术前操作时间，且该液体栓塞剂制备步骤少，操作简单，使用原材料安全，反应条件温和。