一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，尤其是涉及一种治疗冠心病心绞痛的药物制剂。

背景技术：

1、冠心病心绞痛是最常见的心血管系统疾病，不稳定性心绞痛(uap)是由于冠脉内不稳定的粥样斑块继发病理改变使局部心肌血流量明显下降所致的心绞痛，是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的一组临床心绞痛综合征，多发生于中老年人群，如果治疗不及时及，常会发生严重的心肌梗死和心源性猝死，影响患者的生命和生活质量。中医将不稳定型心绞痛归属“胸痹”“卒心痛”等范畴，其发生与寒冷、饮食、情志等因素关系密切，而心脉瘀阻则贯穿疾病始终。

2、目前治疗不稳定型心绞痛的方式主要有以下几种：药物治疗、血管成形术和支架置入术。常见的改善心绞痛症状的药物包括阿司匹林、硝酸甘油、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂。与西医治疗不同，中医的基本理论强调人体的整体观，重视辨证论治，着重中药的综合整体作用。中药处方就是辨证论治及理、法、方、药的应用体现。冠心舒通胶囊是临床上常用的活血化淤类的中成药，组方为广枣、丹参、丁香、冰片、天竺黄，方中广枣为君药，广枣行气活血；丹参为臣药，丹参活血化瘀、清心安神、通脉止痛；丁香、冰片和天竺黄为佐使药，丁香温中止痛，冰片辛香走窜，能通窍止痛，醒神化浊，引药入心经，天竺黄入手少阴心经，逐痰利窍。全方活血化瘀，通经活络，行气止痛，用于胸痹心血瘀阻证，症见胸痛、胸闷、心慌、气短，冠心病心绞痛见上述证候者。

3、现有技术有关冠心舒通胶囊的专利如下：专利申请号200510041670.9，200510041695.9，200510041884.6，200510124510.0，201010500159.1，201210124018.3，201210124063.9。其中，专利申请号201210124063.9记载了一种冠心舒通胶囊口服液的制备方法，将广枣、丹参、丁香合并加入特定ph值的水进行提取，提取液再进行醇沉精制除杂，但将君药、臣药、佐药合并提取对中药有效成分的溶出有影响，不能保证每味药材的有效成分得到充分提取。《中国药典》2020版一部记载了冠心舒通胶囊的生产工艺，但工艺相对复杂，对有效成分的提取效率较低。现有技术缺少将冠心舒通胶囊中目标成分充分提取，以提取物作为有效成分的中药制剂。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，从而提供一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物及其制备方法。本发明提供的中药组合物对于冠心病不稳定型心绞痛的具有较好的治疗效果，相比于已经上市的冠心舒通胶囊，疗效确切，制备方法先进，制剂质量更加稳定，易于控制，不良反应较少。

2、为了实现上述发明目的，本发明采用以下的技术方案：

3、一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物是按如下重量份配比组成，广枣提取物440～550份，丹参提取物210～270份，丁香提取物50～80份，冰片25～45份，天竺黄25～45份。

4、进一步地，所述广枣提取物的有效成分为广枣总黄酮提取物，含量在60％-70％。

5、进一步地，所述丹参提取物的有效成分选自丹参酮i、丹参酮iia、丹参酮iib、隐丹参酮、丹参醇、丹酚酸、丹参素提取物中的一种，含量在50％-80％。

6、进一步地，所述丁香提取物选自丁香酚、异丁香酚、乙酰基丁香酚提取物中的一种，含量在70％-80％。

7、进一步地，所述广枣提取物、丹参提取物、丁香提取物为单独提取，冰片和天竺黄研磨粉碎后混合。

8、进一步地，所述广枣总黄酮提取物的制备方法如下：取广枣药材或饮片，粉碎，过10目筛，加入药材重量10-12倍，70％-80％的乙醇在超声波下进行提取，具体工艺参数：超声波频率40-45hz，提取温度40-50℃，提取时间0.5-1h，过滤，滤液留用，药渣继续70％-80％的乙醇40-50℃超声波提取0.5-1h，过滤，合并滤液，浓缩，过大孔树脂，以水、5％乙醇、15％乙醇、30％乙醇、40％乙醇、50％乙醇、60％乙醇、70％乙醇洗脱，收集40％-70％的乙醇洗脱液。

9、进一步地，所述大孔树脂选自d101、ab-8或ztc型大孔树脂中的一种。

10、所述大孔树脂为非极性或弱极性的大孔树脂，优选d101、ab-8或ztc型大孔树脂，最佳为d101型大孔树脂。d101型大孔树脂是一种苯乙烯型非极性共聚体，具有适用范围广、吸附能力强等特点。它适用于不带极性或弱极性的有机化合物的分离纯化，特别是皂甙类、黄酮类和生物碱等物质。

11、进一步地，所述丹参酮iia提取物的制备方法如下：取丹参药材或饮片，粉碎，过20目筛，加入药材重量8-10倍的甲醇，微波辅助提取，具体工艺参数：提取时间5-8min，微波频率510w，提取温度60-65℃，结束后过滤，滤液浓缩至相对密度1.10-1.30，离心，过大孔树脂柱吸附杂质，水洗，弃水洗液，70-80％乙醇洗脱，乙醇液留用。

12、进一步地，所述丁香酚提取物的制备方法如下：取丁香药材或饮片，粉碎，加入药材重量3-5倍的水，浸泡8-12小时后，水蒸气蒸馏提取，收集蒸馏液，含挥发油部分的水溶液留用。

13、进一步地，所述中药组合物加入适宜辅料制备成口服制剂，如中药片剂、胶囊、口服液、滴丸或颗粒剂中的任一剂型。

14、所述颗粒剂由所述中药组合物加辅料适量制成，所述辅料为填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和薄膜包衣材料中的至少一种；所述填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；所述崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；所述润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；所述粘合剂包括：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；

15、所述口服液为中药组合物加入适量防腐剂、矫味剂制成；所述防腐剂、矫味剂均为本领域常用的防腐剂和矫味剂。所述矫味剂包括：甜味剂及各种香精；所述甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；所述防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；

16、进一步地，所述口服液的制备工艺如下：

17、(1)取广枣药材或饮片440～550份，粉碎，过10目筛，加入药材重量10-12倍，70％-80％的乙醇在超声波下进行提取，超声波频率40-45hz，提取温度40-50℃，提取时间0.5-1h，过滤，滤液留用，药渣继续70％-80％的乙醇40-50℃超声波提取0.5-1h，过滤，合并滤液，浓缩，过大孔树脂，以水、5％乙醇、15％乙醇、30％乙醇、40％乙醇、50％乙醇、60％乙醇、70％乙醇洗脱，收集40％-70％的乙醇洗脱液；

18、所述超声波提取具有提取效率高、时间短、溶剂用量少、污染少、提取过程温度低等特点。用于植物中总黄酮的提取能够解决传统提取方法中因加热导致有效成分损失的缺点。广枣总黄酮含有槲皮素、山奈酚、柚皮素等多种黄酮类成分，宜采用较低温度进行提取，减少有效成分的损失。本发明采用40-45hz超声波频率进行提取，提高了广枣总黄酮的溶出。

19、(2)取丹参药材或饮片210～270份，粉碎，过20目筛，加入药材重量8-10倍的甲醇，微波辅助提取，具体工艺参数：提取时间5-8min，微波频率510w，提取温度60-65℃，结束后过滤，滤液浓缩至相对密度1.10-1.30，离心，过大孔树脂柱吸附杂质，水洗，弃水洗液，70-80％乙醇洗脱，乙醇液留用；

20、所述微波辅助提取相对于传统加热回流提取工艺，对于丹参中丹参酮类物质的理化稳定性影响较小，提取时间短，提取温度相对较低，可以高效率将丹参酮类物质溶出。本发明采用510w微波功率，在60-65℃温度下提取，在较短时间内就得到了含量较高的丹参酮iia醇溶液。

21、(3)取丁香药材或饮片50～80份，粉碎，加入3-5倍量水，2～8℃的水浸泡8-12小时后，水蒸气蒸馏提取，收集蒸馏液，过滤，得含挥发油部分的水溶液；

22、(4)取天竺黄药材或饮片25～45份，粗粉碎，过20目筛，再超微粉碎，得天竺黄细粉，备用；

23、(5)取冰片药材或饮片25～45份，研磨粉碎，与(4)中天竺黄细粉按1:1等比例混合，加入冰片、天竺黄4～5倍量，浓度70％～80％的无水乙醇，静置24h，过滤，滤液留用；

24、(6)将(1)(2)(5)中的乙醇溶液进行混合，脱溶，55～60℃干燥，加蒸馏水静置24～48h，过滤，与(3)中含丁香挥发油部分的水溶液混匀，加入常用的防腐剂和矫味剂，制成口服液。广枣系蒙古族习用药材，为漆树科植物南酸枣choerospondias axillaris(roxb.)burtt et hill的干燥成熟果实。《中国药典》2015版一部记载：“广枣性味干、酸、平。功能行气活血，养心，安神。用于气滞血瘀，胸痹作痛，心悸气短，心神不安。”广枣在本发明组方中作为君药使用，《晶珠本草》记载“广枣性温、味酸。清心热除烦，止痛，治心病”。长期临床的实践经验也证明，广枣对于心血管系统有显著作用。广枣的主要成分包括酚酸类、黄酮类、苷类、甾醇类、脂类。酚酸类包括没食子酸、原儿茶酸、鞣花酸、枸橼酸等；黄酮类包括槲皮素、山奈酚、柚皮素、双氢槲皮素等。广枣总黄酮提取物对急性心肌缺血有明显的保护作用，具有显著增加冠脉流量、降低动脉血压、减慢心率、降低心肌耗氧量等血流动力学方面的作用。《中国药典》2020版第一部记载了冠心舒通胶囊有关广枣的制备方法，该方法将广枣提取后最终制备成细粉，在广枣提取过程中通过加入部分广枣细粉来降低广枣浸膏的粘性和吸湿性，本发明目的在于提高广枣总黄酮成分的溶出，无需加入广枣细粉进行搅拌，加热干燥，避免了有效成分的损失。并且本发明将广枣总黄酮单独进行提取，避免与丹参合并提取时，丹参中鞣质成分与广枣总黄酮发生络合反应，形成难以水解的酯类物质，从而影响黄酮类化合物的生物利用度和稳定性。

25、上述广枣总黄酮含量的测定方法如下：

26、1、仪器与试剂

27、1.1仪器

28、紫外分光光度计(上海菁华752手动)

29、1.2标准品、供试品及试剂

30、标准品：芦丁(中国药品生物制品检定所)；

31、供试品：广枣总黄酮提取物；

32、分析纯乙醇，亚硝酸钠，硝酸铝，氢氧化钠；

33、2、总黄酮部位含量测定

34、2.1对照品溶液的制备

35、取芦丁对照品11.0mg，精密称定，置于50ml容量瓶中，加50％乙醇适量，温热使溶解，放冷，加50％乙醇定容，摇匀，即得0.220mg/ml的芦丁对照品储备液。

36、2.2供试品溶液的制备

37、取广枣药材或饮片5g，粉碎，过10目筛，加入药材重量10-12倍，70％-80％的乙醇在超声波下进行提取，超声波频率40-45hz，提取温度40-50℃，提取时间0.5-1h，过滤，滤液留用，药渣继续70％-80％的乙醇40-50℃超声波提取0.5-1h，过滤，合并滤液，浓缩，过大孔树脂，以水、5％乙醇、15％乙醇、30％乙醇、40％乙醇、50％乙醇、60％乙醇、70％乙醇洗脱，收集50％的乙醇洗脱液，精密称取乙醇洗脱液适量，置于50ml量瓶中，加入50％乙醇溶解，稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。

38、2.3广枣总黄酮测定

39、精密量取上述对照品溶液5ml和50％乙醇洗脱物供试品溶液5ml，分别置于25ml量瓶中，加入5％亚硝酸钠溶液1.0ml，放置8min；加入10％硝酸铝试液1.0ml，放置8min；加入4％氢氧化钠试液10ml，最后用50％乙醇稀释至刻度，摇匀，放置15min，于508nm处测定吸光度，根据标准曲线计算含量。

40、丹参为传统常用中药材，为唇形科植物丹参salvia miltiorrhiza bge.的干燥根和根茎。为现行《中国药典》收载品种。其味苦、性微寒，归心、肝经。具有祛瘀镇痛、活血通经、清心除烦等功能。蒙医临床常以此为主药配伍广枣、檀香、肉豆蔻等治疗心刺痛病。丹参在本发明组方中作为臣药，一是加强广枣活血止痛；二是加强广枣清心除烦；三是以其寒性相配于广枣之温性，丹参的有效成分主要分为脂溶性菲醌类和水溶性酚酸类两大类，菲醌类成分主要有丹参酮iia，丹参酮iib，丹参酮i，羟基丹参酮，隐丹参酮，丹参酸甲酯等，酚酸类成分主要有丹参素、丹参酚酸a、丹参酚酸b、丹参酚酸c等。其中，丹参酮iia具有扩张血管、降压、抗血栓等生物活性，对治疗冠心病、心绞痛、心律过速有显著疗效。为了最大限度提取丹参酮ii，本发明对现有工艺进行了优化，《中国药典》2020版第一部记载了冠心舒通胶囊有关丹参的提取方法，较为繁琐，提高了实际工业化生产的成本。专利申请号为201210124063.9提供了一种半仿生法制备工艺，将广枣、丹参、丁香药材合并提取，溶剂为特定ph值的水，然而合并提取，药材之间容易产生相互作用导致有效成分溶出下降，并且回流提取的溶剂为水，沸点较高，长时间加热容易导致丹参酮iia发生降解。本发明通过研究发现，丹参中加入一定比例甲醇，再结合微波辅助，大孔树脂水洗除去水溶性杂质，可以提取到含量较高的丹参酮iia醇提取物。

41、上述丹参酮iia含量的测定方法按《中国药典》2020版第一部中药材丹参的含量测定进行。丁香为桃金娘科植物丁香eugenia caryophyllata thunb.的干燥花蕾，为现行《中国药典》收载品种。丁香，性温，其质多油而润，具有行气、温中调胃等功效，临床上用于主动脉“赫依”病，心“赫依”病，心刺痛等，所述“赫依”病为由于精神紧张，忧虑过多，房劳不节，饮食劳倦，言多伤气，座立当风，吐泻，失血过度等原因，人体失去正常“赫依”的功能，使机体出现神经衰弱、神志异常、健忘、疲倦无力、无规律性疼痛、头昏、耳鸣、麻木、抽搐、瘫痪等症状。丁香在本发明组方中为佐药，方中丁香主要作用为：一是以其芳香之气行血中之气；二是以其协助君臣药调理命脉“赫依”、心“赫依”及止心刺痛；三是以其温中调胃之功效，助药物之吸收。丁香酚存在于丁香精油中，丁香花蕾中丁香油含量可达16～19％。本发明丁香油酚提取物的制备方法如下：取丁香药材或饮片，粉碎，加入药材3-5倍量水，2～8℃的水浸泡8-12小时后，水蒸气蒸馏提取，收集蒸馏液，含挥发油部分的水溶液留用。

42、上述丁香酚含量的测定方法按《中国药典》2020版第一部中药材丁香的含量测定进行。冰片药材为合成龙脑，具有挥发性，易溶于乙醇，不溶于水。辅料天竺黄，体轻、质硬而脆、易破碎、吸水性强。

43、与现有技术相比，本发明的提供的中药组合物具有如下有益效果：

44、(1)本发明的中药组合物由广枣提取物，丹参提取物，丁香提取物，冰片和天竺黄和适宜辅料组成，制成口服液，给药大鼠后，结果表明：本发明的中药组合物在改善大鼠心率，颈动脉血压、左心室内收缩压上优于单味药材提取物，对大鼠颈动脉血压、左心室内收缩压的改善优于201210124063.9记载的冠心舒通口服液。本发明的中药组合物可以明显降低心肌缺血大鼠的血清中sod、ldh、ck，实验结果优于单味药材提取物—舒心口服液；可以明显提高血清中mda含量，实验结果优于单味药材提取物—舒心口服液。

45、(2)本发明中药组合物制备成口服液后，在临床上治疗冠心病不稳定型心绞痛的总有效率为92.68％，总有效率高于冠心舒通胶囊。冠心病不稳定型心绞痛患者给予本发明中药组合物治疗后，lvsdvi，lvedvi明显降低，lvef(％)明显升高，效果优于冠心舒通胶囊。

46、(3)本发明的中药组合物通过将君药广枣、臣药丹参、佐药丁香的有效成分单独进行提取，提高了中药有效成分的溶出，降低了中药材合煎造成的有效成分降解。

47、(4)本发明中药组合物的制备工艺简单，提取时间相对传统工艺较短，整个提取过程中所用溶剂绿色环保，适于药品工业化生产。