一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束及制备方法与流程

本发明涉及医用配制品领域，具体涉及一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束及制备方法。

背景技术：

1、痤疮，常见于青少年，是一种与毛囊和皮脂腺炎症相关的慢性炎症，主要发生于多脂区域如面部、胸部和背部。其成因主要归咎于皮脂腺的过度分泌以及角质层的增厚。过度的皮脂分泌可以导致毛孔的堵塞，为细菌滋生提供有利环境，进而引发炎症和青春痘的形成。当角质层增厚时，它也可能阻塞毛孔，进一步促成青春痘的生成。轻度痤疮的症状通常表现为毛囊口的黑头和粉刺，不会出现丘疹。然而，随着症状的恶化，黑头周围可能会出现炎症性丘疹。如果炎症持续加剧，丘疹的顶端可能会形成脓疱，待脓疱破溃或吸收后，可能会留下色素沉着或小凹坑状的瘢痕。在炎症进一步深入和扩散的情况下，可能会形成不同大小的淡红或暗红色结节，这些结节可能会稍微凸出皮肤表面。如果痤疮得不到及时有效的治疗，它可能会化脓形成脓肿，当多个脓肿汇合在一起时，就会形成所谓的聚合性痤疮。

2、青蒿，一种性味苦、辛、微寒的中草药，主要归入肝经和胆经，具有清热解毒、抗疟疾等功效。青蒿素是青蒿中的重要有效成分，其抗疟作用广为人知。但近年的研究显示，青蒿素不仅具有抗疟活性，还能抑制皮肤表层的真菌生长，对由细菌和炎症感染引起的皮肤病具有良好的治疗效果。青蒿素可以调节皮肤的免疫力、增强皮肤的抵抗力，对过敏性皮肤病有良好的预防和治疗效果。

3、壬二酸（杜鹃花酸）具有多种功效，包括抑菌、消炎、抗氧化、抑制黑色素生成和控制油脂分泌等。壬二酸能够抑制或杀灭皮肤上的厌氧菌和需氧菌，降低皮肤和毛囊内的细菌数量，从而减轻皮肤炎症。此外，壬二酸还能淡化皮肤泛红现象，改善肤质。在面部使用壬二酸可以淡化红色痘印等皮肤泛红情况，使皮肤更加均匀光泽。

4、然而，青蒿素和壬二酸虽然在理论上具有治疗皮肤科疾病的潜力，但由于一系列技术挑战和市场现状，其实际应用受到很大限制。首先，它们的水溶性差意味着在体内难以达到有效浓度，影响了治疗效果。其次，壬二酸可能导致的皮肤刺激作用也令人担忧，这限制了它在皮肤科的广泛应用。目前市场上的壬二酸产品，如15%凝胶和20%软膏，常因各种问题如成分析出、使用感不佳、质量参差不齐以及透皮吸收效果不佳而受到用户诟病。

5、具体来说，面临以下技术难题：

6、1、溶解性：青蒿素和壬二酸在水中溶解度有限，这限制了它们在体内的吸收和分布，从而影响治疗效果。

7、2、稳定性：在结合过程中，这两种成分可能会发生分解或不利于治疗的化学反应，这不仅降低了产品的质量和纯度，还可能产生不良副作用。

8、3、皮肤刺激性：壬二酸有可能导致皮肤刺激，这限制了其在皮肤科的应用。如何结合青蒿素以减轻或消除这一副作用是一个亟待解决的问题。

9、4、市场产品质量参差不齐：目前市场上的壬二酸产品普遍存在一些问题，包括但不限于成分析出、使用感不佳、透皮吸收效果差等。

10、综合以上因素，可以看到将青蒿素和壬二酸结合使用面临着多方面的挑战，这些挑战限制了它们在医药领域尤其是皮肤科的应用。

11、因此，对于改善皮肤问题，如何利用活性物质不需要被吸收进入血液循环的特点，解决青蒿素和壬二酸水溶性差的问题，减少活性成分对皮肤刺激性，促进它们在真皮组织中的滞留，减少进入血液循环的量，成了本发明开发针对改善皮肤产品所要解决的技术问题。

技术实现思路

1、针对上述现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺及制备方法，以解决青蒿素和壬二酸的水溶性差、壬二酸使用过程中可能引起的皮肤刺激作用，以及市场上壬二酸外用产品存在的问题，如析出、肤感差、质量不稳定和透皮吸收效果差的问题。

2、本发明的第一方面，提供了一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束，其中，所述胶束是由青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺反应产物自组装而成，所述青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺通过酰胺键连接，所述青蒿素壬二酸酯为双氢青蒿素与壬二酸的酯化产物。

3、在一些实施方案中，所述青蒿素壬二酸酯通过如下方法制备：双氢青蒿素与壬二酸在无水甲醇中进行酯化反应；通过调节包括但不限于ph值、浓缩、萃取和干燥步骤得到青蒿素壬二酸酯。

4、在一些实施方案中，所述聚乙二醇二胺的分子量为1000-10000，聚乙二醇二胺的分子量通过凝胶渗透色谱法或质谱法方法进行测定。

5、本发明的第二方面提供了一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的制备方法，包括如下步骤：

6、（1）使用青蒿素制备双氢青蒿素；

7、（2）将步骤（1）的双氢青蒿素与壬二酸酯化反应，制备得到青蒿素壬二酸酯（示例性的结构式如式i所示）；

8、（3）将步骤（2）的青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺反应，青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺通过酰胺键连接（示例性的结构式如式ii所示），然后在亲水溶剂中自组装得到所述胶束。

9、；

10、式i

11、；

12、式ii

13、在一些实施方案中，所述步骤（1）使用还原剂还原青蒿素，制备双氢青蒿素；优选地，所述还原剂为硼氢化钠。

14、在一些实施方案中，所述步骤（1）的具体步骤为：

15、（1-1）将青蒿素加入到无水甲醇中，充分搅拌直至完全溶解；

16、（1-2）冷却至0～5℃，分批加入硼氢化钠，加入完毕后继续保持低温反应30分钟；

17、（1-3）使用乙酸调节溶液至ph6.0，将反应液浓缩并加入纯水，放置24小时；

18、（1-4）过滤、减压干燥得到双氢青蒿素。

19、在一些实施方案中，所述步骤（2）中，双氢青蒿素与壬二酸的摩尔比为1:1。

20、在一些实施方案中，所述步骤（2）中，将双氢青蒿素与壬二酸在无水甲醇中进行酯化反应；通过调节包括但不限于ph值、浓缩、萃取和干燥步骤得到青蒿素壬二酸酯。

21、在一些实施方案中，所述步骤（2）中，双氢青蒿素与壬二酸在脱水剂和催化剂的作用下发生酯化反应；优选地，所述脱水剂为碳化二亚胺（edci），例如二环己基碳酰二亚胺（dcc）、n,n'-二异丙基碳二亚胺（dic）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（edc）；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶（dmap）。

22、在一些实施方案中，所述步骤（2）的具体步骤为：

23、（2-1）在氮气保护下，将双氢青蒿素加入二氯甲烷中，冷却至0℃直至完全溶解；

24、（2-2）加入壬二酸、二环己基碳酰二亚胺和dmap，保持低温反应1小时；

25、（2-3）自然升温至室温，继续反应5小时，反应液蒸干溶剂，冷水清洗三次，真空干燥得青蒿素壬二酸酯。

26、在一些实施方案中，所述步骤（3）中，青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺的摩尔比为2:1-1:1。

27、在一些实施方案中，所述步骤（3）中，青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺在脱水剂的作用下脱水缩合反应；优选地，所述脱水剂为碳化二亚胺（edci），例如二环己基碳酰二亚胺（dcc）、n,n'-二异丙基碳二亚胺（dic）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（edc）；所述亲水溶剂为水。

28、在一些实施方案中，所述步骤（3）中，将青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇胺通过酰胺键连接反应，其中，连接反应的条件包括温度、反应时间、溶剂选择和ph调节，可通过优化反应条件得到具有所需粒径和分布特性的胶束。

29、在一些实施方案中，所述步骤（3）的具体步骤为：

30、（3-1）将聚乙二醇二胺和edci溶于水；

31、（3-2）逐渐加入青蒿素壬二酸酯，反应期间调节反应液的ph值使其始终保持在4.5～5.5；

32、（3-3）反应过夜后调节ph值至中性，终止反应；

33、（3-4）透析、冷冻干燥得白色冻干产物；

34、（3-5）冻干产物在高剪切条件下分散于水中自组装得青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束。

35、本发明的第三方面，还提供了一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的组合物，包含本发明第一方面任一实施方案的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束，或者本发明第二方面任一制备方法制备得到的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束。

36、在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。其中，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂包括但不限于甘油、透明质酸、氢化植物油甘油酯、甲基硅油、甘油聚甲基丙烯酸酯。

37、在一些实施方案中，青蒿素壬二酸酯占所述组合物重量百分比为5%-50%；聚乙二醇二胺占所述组合物重量百分比为10%至60%。

38、该药物组合物用于治疗皮肤病、炎症性疾病或感染性疾病；将所述胶束施用于需要治疗的部位，可选择性地提高药物在目标组织中的浓度和滞留时间，从而增强治疗效果。还可与其他治疗手段如光疗、物理疗法联合使用以协同增强治疗效果。

39、在一些实施方案中，所述组合物的剂型为凝胶。

40、在一些实施方案中，所述凝胶的制备过程包括如下步骤：

41、第一步骤，称取甘油、透明质酸、氢化植物油甘油酯、甲基硅油、甘油聚甲基丙烯酸酯和水进行研磨；

42、第二步骤，加入青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇胺胶束溶液混合均匀得青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇胺胶束凝胶。

43、与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：

44、1、本发明巧妙地利用了活性物质无需进入血液循环的特性，通过将青蒿素和壬二酸制备成胶束，显著降低了活性成分对皮肤的潜在刺激，更能促进其深入真皮组织，从而大幅度减少进入血液循环的量。

45、2、青蒿素与壬二酸产生了协同作用，相比于单独的青蒿素或壬二酸，增强各自的抗炎、抗角化以及减少皮肤油脂分泌的效果，使得产品能更有效地缓解皮肤炎症、瘙痒、角化和油脂过多问题。

46、3、青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的结构设计，使得青蒿素壬二酸酯处于胶束的核心位置，大大提高了青蒿素和壬二酸在水中的溶解度，更容易制备成乳液、乳膏、面霜等护肤品形式，大大提高了其使用便捷性和应用范围。

47、4、胶束具有较小的粒径和强大的皮肤渗透力，这使得更多的药物能有效地滞留在真皮层，进一步减少了青蒿素通过皮肤吸收进入血液循环的可能，对于痤疮引起的皮肤炎症问题具有卓越的改善性能。