双孢菇多肽在子痫前期中的应用

本发明属于生物医药领域，涉及双孢菇多肽在子痫前期中的应用。

背景技术：

1、子痫前期(pre-eclampsia,pe)是妊娠期特有的疾病，妊娠20周后出现，目前全球发病率为3-8％，每年因子痫导致孕妇死亡数量约为7600～8200人，居孕产妇死亡原因第二位，妊娠32周之前的子痫前期母体胎死宫内率高达33.3％。临床实践表明，pe不仅危及母体健康，还与胎儿宫内生长受限、早产及低出生体重儿等密切相关，预计全球每年有76000名孕妇及500000个胎儿因此死亡。此外，发生pe的孕产妇未来出现心血管疾病和终末期肾病的风险也相应增加。出生于子痫前期母体的儿童，成年后发生高血压、脑卒中、认知能力下降及抑郁的概率也更高。因此，对pe进行早期预测、诊断并及时的干预，对于改善患者预后及妊娠结局至关重要。单独依靠患者种族、年龄、既往子痫的病史、肥胖等高危因素对pe的预测是有限的，因此更多的研究集中在对高风险预测因子的识别上。目前相关的生物学研究主要基于pe的病理生理学改变。

2、曾经研究者针对子痫前期患者，研究其血液生物标志物包括血管内皮生长因子、胎盘生长因子与可溶性血管内皮生长因子受体-1、胎盘蛋白-13(pp-13)、解整合素金属蛋白酶12、胎儿血红蛋白、α-1微球蛋白、核心蛋白聚糖、和肽素、抑制素a及其联合生化筛查、甲状腺转运蛋白等，但由于特异性较低、缺乏大规模临床统计数据、检测成本高等，难以普及还不能用于预测及诊断子，故目前尚未转化至临床应用中。基于此，安全有效的，普适型预防子痫前期功能性食品的研发或可解燃眉之急。

3、目前越来越多的研究者从事子痫前期的预防研究，但尚未形成普适型应用方案。例如氧化应激与子痫前期的发病有关，因此有人提出抗氧化剂维生素c和e可预防子痫前期的发生。一些随机对照试验及安慰剂对照试验研究中发现口服维生素c、e并不能降低子痫前期发生的风险。近期发表的一项随机对照研究发现，补充钙、镁、锌、维生素d的孕妇其pe的发生率较安慰剂组降低，且差异有统计意义，而补充维生素c、e的孕妇pe发生率与对照组差异无统计学意义。对于钙摄入低的人群(＜600mg/d)，推荐口服钙补充量至少1g/d，在一定程度上降低子痫前期发生的风险，尤其是基础钙摄入量不足的孕妇。也有研究怀疑维生素d缺乏是导致子痫前期的危险因素之一。但是，补充维生素d是否有效仍是未知。对无流产、早产等其他高危因素的肥胖孕妇，经综合评估后，可考虑通过调节饮食及适量运动来控制体重。国外有研究表明，有子痫前期病史的孕妇在孕16周之前预防性使用低分子肝素和小剂量阿司匹林，相比单用阿司匹林，能降低早发子痫前期和胎儿生长受限的发生率。怀孕前及孕期服用叶酸增补剂和饮食叶酸摄入均能降低子痫前期的发病风险，但是这种保护性效应在孕前bmi<24.0kg/m2更具有统计学意义。

4、双孢菇(agaricus bisporus)隶属担子菌纲、伞菌目、伞菌科、伞菌属，具有极高的食药用价值，双孢菇的保健作用，包括降血压，其中lau等从双孢菇中提取得到了8种多肽，其中有3种是高活性的血管紧张素i转化酶抑制剂，而血管紧张素i转化酶抑制剂，可使人过敏率降低，缓解孕妇血压升高的症状。本发明试图探究食用菌双孢菇中活性肽是否能成为安全性高的改善子痫前期母婴结局的预防性食品。

技术实现思路

1、本发明旨在探究双孢菇多肽在子痫前期中的应用。

2、在一个方面，本发明涉及双孢菇多肽在制备用于促进胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移的产品中的用途。

3、在另一个方面，本发明涉及双孢菇多肽在制备用于预防和治疗受试者中的子痫前期的产品中的用途。

4、在一些实施方案中，双孢菇多肽促进胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移。

5、在一些实施方案中，双孢菇多肽逆转lps或l-name刺激对胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移的抑制。

6、在一些实施方案中，双孢菇多肽促进受试者中胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移。

7、在一些实施方案中，双孢菇多肽促进子痫前期患者中胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移。

8、在一些实施方案中，所述产品包括但不限于试剂、细胞培养基、保健品、院内制剂、中药制剂。

9、在一些实施方案中，胎盘滋养层细胞包括人绒毛膜滋养层细胞。

10、在另一个方面，本发明涉及一种促进胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移或预防和治疗受试者中的子痫前期的产品，其包含双孢菇多肽。

11、在一些实施方案中，所述产品包括但不限于试剂、细胞培养基、保健品、院内制剂、中药制剂。

12、在一些实施方案中，双孢菇多肽促进胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移。

13、在一些实施方案中，双孢菇多肽逆转lps或l-name刺激对胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移的抑制。

14、在一些实施方案中，双孢菇多肽促进受试者中胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移。

15、在一些实施方案中，双孢菇多肽促进子痫前期患者中胎盘滋养层细胞的侵袭和迁移。

16、在一些实施方案中，胎盘滋养层细胞包括人绒毛膜滋养层细胞。

17、在一些实施方案中，双孢菇多肽在所述产品中的浓度为0.64μg/ml-2000μg/ml，例如16μg/ml-400μg/ml，40μg/ml-160μg/ml，优选400μg/ml。

18、定义

19、如本文中所使用的，双孢菇多肽可以商购获得，或者可以通过本领域熟知的从双孢菇中提取多肽的方法获得。例如，一种常用的提取双孢菇多肽的方法包括将双孢菇粉碎后用蛋白酶进行酶解，然后通过超滤膜过滤分离酶解液中的双孢菇多肽。又例如，双孢菇多肽可以如本文所述制备，其方法包括将双孢菇粉碎后过筛，通过碱提的方式提取双孢菇蛋白，加酸沉淀并离心收集双孢菇蛋白，将收集的双孢菇蛋白经干燥后用蛋白酶进行酶解，酶解产物经干燥后即得到所述双孢菇多肽。

20、如本文中所使用的，术语“预防”是指为了阻止或延迟疾病或病症或症状在受试者体内的发生而实施的方法。

21、如本文中所使用的，术语“治疗”是指，为了获得有益或所需临床结果而实施的方法。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于，减轻症状、缩小疾病的范围、稳定(即，不再恶化)疾病的状态，延迟或减缓疾病的发展、改善或减轻疾病的状态、和缓解症状(无论部分或全部)，无论是可检测或是不可检测的。

22、如本文中使用的，术语“受试者”是指哺乳动物，例如灵长类哺乳动物，例如人。

23、在本发明的产品中，还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体和/或赋形剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的，并且包括但不限于：稀释剂、赋形剂如水等、填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇等。

24、如本文中所使用的，没有数量词修饰的名词可意指一个/种或更多个/种。如本文在权利要求书中所使用的，当与词语“包含/包括”结合使用时，没有数量词修饰的名词可以意指一个/种或多于一个/种。

25、除非明确地指出仅指替代方案或者替代方案相互排斥，否则权利要求书中术语“或/或者”的使用用于意指“和/或”，但是本公开内容支持指仅替代方案和“和/或”的定义。本文中使用的“另一”可意指至少第二个/种或更多个/种。

26、如本文中所使用的，术语“约”用于表示值包括用于装置、用来确定所述值的方法的固有误差变异，或者所述研究对象之间存在的变异。

27、本发明的有益效果

28、双孢菇为药食两用植物，具有保健作用，包括降血压，该药开发成治疗或预防子痫前期药物的安全性有保证。本发明发现，双孢菇多肽具有促进人绒毛膜滋养层细胞增殖迁移的作用，而人绒毛膜滋养层细胞增殖迁移的促进反映了子痫前期的治疗效果，因而双孢菇多肽可用于治疗和预防受试者中的子痫前期。不受理论约束，本发明中双孢菇多肽可以通过多靶点作用机制实现对子痫前期的治疗效果，这也与子痫前期复杂的发病机制相吻合。