一种治疗湿性年龄相关性黄斑病变的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球

本发明涉及载药微球，尤其涉及一种治疗湿性年龄相关性黄斑病变的眼部注射用的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球及其制备方法。

背景技术：

1、年龄相关性黄斑变性(amd，age-related macular degeneration)是老年人群低视力乃至失明的主要原因，amd表现为视网膜中黄斑区域受损退化并导致中心视力丧失，以及视力障碍和失明，amd可以是新生血管性或非新生血管性，也可以称为湿性和干性。干性amd早期表现为黄斑区出现玻璃疣(drusen)，少量小玻璃疣不影响视力；随着玻璃疣数量和大小逐渐变多和增大，伴随该区域色素异常，出现影响视力轻微症状，例如中心视力模糊或在昏暗的光线下看不清东西；进入晚期amd，出现地理萎缩(视网膜细胞丢失的区域)，地理萎缩的amd通常开始出现在视网膜中心区域(又称中央凹)，随着地理萎缩恶化，可使中央视力完全丧失。湿性amd(namd)临床特征是黄斑区新生血管(mnv，过去称脉络膜新生血管cnv)，mnv指新生血管长入黄斑区视网膜、视网膜下腔或视网膜色素上皮(rpe)下腔。mnv和mnv血液渗漏迅速干扰视网膜黄斑的视觉功能，使视力下降或丧失。mnv通常是由血管内皮生长因子(vegf)过量产生而引发。由此可见干性amd对视力影响是慢性的，湿性amd对视力影响是急性的且危害大。湿性amd是amd的最后阶段，干性amd在病情任何阶段都可转化为湿性amd。临床上湿性amd可以通过直接注射到玻璃体内的抗vegf大分子生物药物来进行治疗，如雷珠单抗、布西珠单抗、faricimab等。给药方案主要是每月眼玻璃体内注射一次，连续注射3个月以上。

2、索拉非尼是小分子化学药vegf抑制剂，可以抑制在原代人视网膜色素上皮细胞中的vegf-1和vegf-2。索拉非尼和其他多激酶抑制剂(如axitinib，pazopanib)用于治疗namd对眼细胞具有良好的生物相容性(thiele s，et al.multikinase-inhibitoren alstherapeutischer ansatz beiamd：in-vitro-evaluation der sicherheitvon axitinib，pazopanib und sorafenib zur intraokularen anwendung.klin monblaugenheilkd.2013 mar；230(3)：247-54)。

3、微球(microsphere)是由药物和高分子材料组成的固体球形微粒，粒径范围一般为1μm～1000μm。聚乳酸(pla)是具有良好的生物相容性、可生物降解性和机械强度的药物给药系统的载体材料。可生物降解的微球是治疗眼后段疾病的优选方法之一，可生物降解微球临用前用注射用水混悬后，使用普通注射器可方便眼球注射给药，不需要特殊植入给药装置；眼内注射微球可以绕过眼球屏障，使药物易达到眼后部的视网膜脉络膜；pla微球具有缓释作用，可长久维持药效；减少给药频率并提高患者依从性。目前未见治疗namd索拉非尼聚乳酸微球研究报道。

4、针对上述情况，本专利设计并提供一种对甲苯磺酸索拉非尼的聚乳酸微球及其制备方法，并对微球进行表征和体外释药实验，该微球显示能零级恒速释药三个月以上，产生长久的治疗作用，同时能够大大减少年龄相关性黄斑病变患者的给药频率，提高患者用药的适应性。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供了一种对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球及其制备方法，用来治疗湿性年龄相关性黄斑病变。

2、对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球由对甲苯磺酸索拉非尼和载体材料聚乳酸组成，重量比为1∶1～4。

3、所述微球为多孔性微球，载药量为20％-50％，聚乳酸的特性粘度为0.1～0.8dl/g，微球中位径(dv50，50％微粒分布对应的粒度)为50～150μm。

4、作为本发明的一种优选，对甲苯磺酸索拉非尼和聚乳酸的重量比为1∶1～2。

5、作为本发明的一种优选，聚乳酸的特性粘度选用0.35～0.5dl/g。

6、作为本发明的一种优选，微球中位径dv50选用50～100μm。

7、所述对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球的制备方法，具体制备步骤如下：

8、(1)将对甲苯磺酸索拉非尼和聚乳酸溶解于有机溶剂中，滴加三乙醇胺至完全溶解，得到油相；

9、(2)将一定量的乳化剂溶解于纯水中，得到水相；

10、(3)将油相以一定比例加入到水相中，在室温下下搅拌3h，直至有机溶剂挥发除尽，微球固化沉淀，静置，过滤，用纯水洗涤后，室温真空干燥24h，过筛，得到一定粒径的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球。

11、作为本发明的一种优选，所述步骤(1)中对甲苯磺酸索拉非尼和聚乳酸在二氯甲烷中的总浓度为0.2g/ml。

12、作为本发明的一种优选，所述步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷。

13、作为本发明的一种优选，所述步骤(2)中乳化剂为聚乙烯醇。

14、作为本发明的进一步优选，聚乙烯醇在水相中的浓度为1.5％。

15、作为本发明的一种优选，所述步骤(3)中油水比例为1∶10～15。

16、作为本发明的一种优选，所述步骤(3)中搅拌速度为300～450rpm。

17、所述微球的药物体外释放过程为缓慢恒速释放，释药速度为0.50～0.95％/d，持续释药三个月以上。

18、所述微球适用于眼内注射治疗眼部疾病，包括但不限于治疗湿性年龄相关性黄斑病变。

19、对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球的有益效果：(1)制备过程采用乳化溶剂蒸发法，制备方法简单。(2)采用聚乳酸作为载体，聚乳酸降解缓慢，在3个月内可以达到恒速缓慢释放，产生持久的药效。(3)微球粒径小，不需要手术，可以直接通过眼球注射给药，提高患者适应性。(4)索拉非尼和聚乳酸在眼球中都具有良好的生物相容性。

技术特征：

1.一种治疗湿性年龄相关性黄斑病变的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球，其特征在于，包括对甲苯磺酸索拉非尼和载体材料聚乳酸，对甲苯磺酸索拉非尼：聚乳酸质量比为1∶1～4。

2.根据权利要求1所述的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球，其特征在于，聚乳酸的特性粘度为0.1～0.8dl/g。

3.根据权利要求1所述的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球，其特征在于，所述微球为多孔性微球，载药量为20％～50％，中位径dv50为50～150μm。

4.根据权利要求1所述的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球，其特征在于，所述微球的制备方法为乳化溶剂蒸发法，具体制备步骤如下：

5.根据权利要求4所述的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中对甲苯磺酸索拉非尼和聚乳酸在二氯甲烷中的总浓度为0.1～0.3g/ml。

6.根据权利要求4所述的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷中的一种。

7.根据权利要求4所述的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中乳化剂为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种，在水相中的浓度为0.5％～4％。

8.根据权利要求4所述的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中油水比例为1∶3～20。

9.根据权利要求1所述的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球，其特征在于，所述微球的药物体外释放过程为缓慢恒速释放，释药速度为0.50～0.95％/d，持续释药三个月以上。

10.根据权利要求1所述的对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球，其特征在于，适用于眼内注射治疗眼部疾病，包括但不限于治疗湿性年龄相关性黄斑病变。

技术总结
本发明涉及载药微球技术领域，公开了一种对甲苯磺酸索拉非尼聚乳酸微球及其制备方法，用来眼部注射治疗湿性年龄相关性黄斑病变。本发明微球是多孔性微球。采用乳化溶剂蒸发法制备，其中油相优选为聚乳酸和对甲苯磺酸索拉非尼的二氯甲烷溶液，水相优选为聚乙烯醇水溶液。微球对甲苯磺酸索拉非尼载药量高达20％‑50％，在体外持续释放时间可达3个月以上，零级恒速释药，产生持续的治疗作用，同时能够大大减少年龄相关性黄斑病变患者的给药频率，提高患者用药的适应性。

技术研发人员：栾立标,唐俞
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/9