一种提高用于吸入的干粉组合物的稳定性的方法与流程

本发明属于制剂学领域，具体涉及一种提高用于吸入的干粉组合物的稳定性的方法。

背景技术：

1、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，copd)是一种具有气流阻塞特征的、可以预防和治疗的常见慢性疾病，但会进一步发展为致残率和病死率较高的肺心病和呼吸衰竭等。临床多采用毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂加β2受体激动剂的双联疗法，如格隆溴铵加福莫特罗二联制剂，或者糖皮质激素/毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂/β2肾上腺素受体激动剂的三联制剂，如布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗三联制剂。目前临床上常用的制剂形式是干粉吸入剂(dry powder inhaler，dpi)。

2、包含格隆溴铵的二联或三联制剂，一般处方采用药物-载体-添加剂模式(drug-carrier-additive)，其中药物粒径最小，在5μm以下；添加剂的粒径与药物粒径相当或者稍大；载体的粒径最大，一般在50-300μm之间。在该模式下，药物微粉与添加剂竞争吸附于载体裂缝或高能结合位点形成药物载体复合物，这样的药物载体复合物能够减弱药物与载体的吸附作用，使药物与载体既紧密结合又相对蓬松。用药时该复合物借助吸气气流进入上呼吸道，随着呼吸道变窄、气流速度加快，药物与载体分离，而后药物继续在高气流作用下进入人体肺部，载体留在口腔。因此，三种组分颗粒的性质(如粒径、水分、静电等)及相互作用都会对dpi的稳定性、剂量分配、药物递送和有效沉积产生影响。

3、已知格隆溴铵微粉有倾向于团聚的性质。β2受体激动剂或糖皮质激素类活性物质微粉化后虽然静电作用显著，但是随着时间推移，静电作用减退，因粘附性能逐渐降低而与载体分离。因此，用于吸入的格隆溴铵单方干粉组合物在生产过程中容易出现批间不稳定以及在贮存过程中批内不稳定的问题，表现为批间的微细颗粒分数差异较大以及同批次干粉组合物随时间延长其微细颗粒分数显著降低；而β2受体激动剂和/或糖皮质激素类活性物质会增强二联或三联制剂的这种不稳定性趋势。现有技术中已经出现了多种解决方案。如公开号cn1964700a(公开题2007年5月16日)的中国发明专利申请“药物组合物”，提出将抗毒蕈碱药物溴环扁吡酯微粉化，与力控制剂混合，然后将混合物与水分进行受控制的接触(暴露于30-100％相对湿度的环境中至少10分钟)，能够使干粉制剂至少在1年内稳定。其中，所述力控制剂是一种降低粉末制剂内微颗粒之间的粘结性，并促使粉末去内聚作用的药学上可以接受的添加剂，包括硬脂酸盐、氨基酸及其衍生物。再如公开号cn101484134a(公开日2009年7月15日)的中国发明专利申请“用于吸入的格隆铵盐组合物”，公开了制备具有良好稳定性的用于吸入的格隆铵盐干粉制剂的方法，其包含(a)将格隆铵盐与抗黏剂一起进行微粉化，和(b)与载体颗粒混合形成干粉制剂。还有，如公开号cn109745564a(公开日2019年5月14日)的中国发明专利申请“一种吸入干粉组合物的制备方法”，提出先将润滑剂和药用载体通过第一剪切混合得到载体复合物；再将该载体复合物与长效胆碱能受体阻断剂和长效β受体激动剂进行第二剪切混合，即得；这样制备得到的干粉颗粒具有较高的空气动力学微细粒子分数。

4、但是在实际研究中发现，上述方法虽然是有益的，但是包含格隆溴铵的吸入干粉剂仍然存在制备过程中批间稳定性不佳的问题。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的不足，本发明提供一种提高用于吸入的包含格隆溴铵的干粉组合物的稳定性的方法。

2、为此，本发明采用了如下的技术方案：

3、一种提高用于吸入的干粉组合物的稳定性的方法，所述干粉组合物包括活性成分和附加剂，，所述活性成分包括格隆溴铵，所述附加剂包括力控制剂和载体；所述方法包括如下步骤：

4、s1.将格隆溴铵和力控制剂混合，粉碎以得到粒径几何标准偏差(gsd)在1.4-1.8之间的混合细粉；然后将所述混合细粉在温度为20℃-50℃、相对湿度(rh)70％-80％的环境中暴露至少72h，测定混合细粉的粒径几何标准偏差gsd，选择粒径几何标准偏差(gsd)在1.4-1.8之间的混合细粉，得到经调节的混合细粉；

5、s2.将载体暴露在温度为20℃-30℃、相对湿度(rh)70％-92.5％的环境中24h-72h，得到处理后的载体；

6、s3.将步骤s1得到的所述经调节的混合细粉和步骤s2得到的所述处理后的载体混合，随后在温度为20℃-30℃、相对湿度(rh)70％-80％的环境中暴露0.5h-24h，即得。

7、优选地，以格隆溴铵和所述力控制剂的总质量为100％，所述力控制剂占1％-35％，更优选为2％-10％，最优选为5％-7％，余量为格隆溴铵。

8、优选地，所述力控制剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、乳糖和亮氨酸中的一种；更优选为硬脂酸镁。

9、优选地，所述步骤s1中，格隆溴铵和所述力控制剂混合后进行单次或多次粉碎直至混合细粉的粒径几何标准偏差(gsd)在1.4-1.8之间，优选在1.4-1.7之间，最优选在1.4-1.6之间。

10、优选地，所述步骤s1中，所述经调节的混合细粉的粒径几何标准偏差gsd在1.4-1.7之间，最优在1.4-1.6之间。

11、优选地，所述步骤s1中，所述混合细粉在温度为20℃-50℃、相对湿度(rh)70％-80％的环境中暴露72h。

12、优选地，所述步骤s1中，粉碎在气流粉碎机中进行。

13、优选地，所述步骤s2中，所述载体在温度为25℃-30℃、相对湿度(rh)

14、75％-80％的环境中暴露24h。

15、所述载体为药学上可以接受的任意载体。

16、优选地，所述载体选自一水乳糖、甘露醇、蔗糖和海藻糖中的一种或多种；更优选地，所述载体为一水乳糖。

17、除格隆溴铵外，所述活性成分还可以包括第二活性成分和/或第三活性成分；其中，所述第二活性成分和第三活性成分可以各自独立地选自β2肾上腺素受体激动剂和糖皮质激素；所述第二活性成分和/或第三活性成分的粒径符合药学上的规定。

18、作为一个优选的实施方案，所述干粉组合物还包括第二活性成分；所述第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂或糖皮质激素。

19、作为另一个优选的实施方案，所述干粉组合物还包括第二活性成分和第三活性成分；所述第二活性成分为成分为β2肾上腺素受体激动剂，所述第三活性成分为糖皮质激素。

20、优选地，所述β2肾上腺素受体激动剂，选自茚达特罗、沙美特罗、奥达特罗、福莫特罗和维兰特罗，或它们药学上可以接受的盐中的一种或多种；优选为茚达特罗或其药学上可以接受的盐。

21、优选地，所述糖皮质激素，选自莫米松、氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松和环索奈德中的一种或多种；更优选为莫米松。

22、当所述干粉组合物还包括所述第二活性成分和/或第三活性成分时，所述第二活性成分和/或第三活性成分在上述步骤s3中与步骤s1得到的所述经调节的混合细粉和步骤s2得到的所述处理后的载体混合，然后在温度为20℃-30℃、相对湿度(rh)70％-80％的环境中暴露0.5h-24h。

23、所述附加剂还可以包括但不限于润滑剂。

24、优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。

25、当所述附加剂还包括润滑剂时，所述润滑剂在上述步骤s3中与步骤s1得到的所述经调节的混合细粉和步骤s2得到的所述处理后的载体混合，然后在温度为20℃-30℃、相对湿度(rh)70％-80％的环境中暴露0.5h-24h。

26、当当所述干粉组合物还包括所述第二活性成分和/或第三活性成分，所述附加剂还包括润滑剂时，所述第二活性成分和/或第三活性成分以及所述润滑剂在上述步骤s3中与步骤s1得到的所述经调节的混合细粉和步骤s2得到的所述处理后的载体混合，然后在温度为20℃-30℃、相对湿度(rh)70％-80％的环境中暴露0.5h-24h。

27、优选地，所述步骤s3中，暴露时间1h-6h，更优选3h-4h。

28、本发明还有一个目的在于提供一种批间稳定性良好的供吸入的包含格隆溴铵的干粉组合物，通过上述方法制备得到，所述干粉组合物的批间微细粒子剂量分数(空气动力学粒径＜5μm粒子重量百分比，fpf)保持稳定且大于50％。

29、本发明制备得到的稳定性良好的供吸入的包含格隆溴铵的干粉组合物可以定量地装填于单剂量或多剂量干粉吸入装置向肺部给药。

30、“稳定性”，在本说明书中如果没有特别说明，是指生产过程中批与批之间的稳定性，也可以称为“一致性”。“稳定性良好”即是指不同批次的包含格隆溴铵的供吸入用干粉组合物的微细粒子剂量分数(空气动力学粒径＜5μm粒子重量百分比，fpf)保持稳定且大于50％。

31、几何标准偏差(geometric standard deviation,gsd)表征的是药物颗粒粒度分布曲线形状，越接近于1说明粒度分布越窄。在本发明所述步骤s1中，分别在格隆溴铵和力控制剂混合粉碎后以及混合细粉进行受控的水分接触后控制细粉的粒径几何标准偏差gsd在1.4-1.8之间，优选1.4-1.7之间，最优选1.4-1.6之间。实施例证明，以微细粒子剂量分数(fpf)为指标，控制了混合细粉的gsd能够使吸入用格隆溴铵干粉组合物的批间fpf保持稳定且都达到50％以上。

32、本发明的步骤s2，对载体进行控制的水分接触，减少了供吸入的干粉组合物吸入水分的倾向。

33、本发明的步骤s3，在将包含格隆溴铵的混合细粉和经处理的载体混合之后，根据处方还可以加入第二和/或第三活性成分，然后再次进行受制的水分接触，通过调节体系颗粒的水分，消除和稳定静电力，还可以促进第二和/第三活性成分与载体粘附的稳定。

34、经过上述s1-s3的工艺处理，提高了包含格隆溴铵的供吸入用的干粉组合物在生产过程中的批间稳定性，能够更好地保证足够量的活性成分能被递送至有效作用部位而发挥药效。