Prevotellacopri在制备治疗老年衰弱综合征的药物中的用途

本发明涉及prevotella copri在制备治疗老年衰弱综合征的药物中的用途，属于药物领域。

背景技术：

1、衰弱（frailty）是一种常见的老年综合征，是指老年人生理储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态。衰弱老人经历外界较小刺激即可导致一系列临床负性事件的发生。衰弱目前应用较广泛的诊断标准为fried等提出的，包括肌力下降、能量耗竭、步速缓慢、活动耐力下降及无目的性的体重下降，满足三条或以上则为衰弱。衰弱患病率随增龄而增加，女性高于男性，医疗机构高于社区。美国的研究显示社区老年人群中，65岁以上衰弱发生率为7%-12%，80岁以上的高龄老人可达三分之一。衰弱导致老人发生失能、功能下降，导致住院率和死亡率的增加，大大增加了老人对长期照护的需求和医疗费用。目前研究发现遗传因素、增龄、经济条件差、受教育程度低、不良的生活方式、老年综合征（跌倒、肌少症、营养不良）、未婚和独居等都是衰弱的危险因素【woo j, chan r, leungj, et al. relative contributions of geographic, socioeconomic, and lifestylefactors to quality of life, frailty, and mortality in elderly [j]. plos one,2010, 5(1): e8775.】。

2、衰弱的发病机制目前并不十分明确，其中基因多态性可能影响衰弱的临床表型，研究发现非裔美国人衰弱比例是其他美国人的4倍，墨西哥裔美国人衰弱患病率比欧裔美国人高4.3%。其中载脂蛋白e（apoe）基因、胰岛素受体样基因-2（daf-2）、c反应蛋白编码区（crp1846g＞a）、肌肉细胞线粒体dna（mt204c）、白细胞介素（il-6）等均可能与衰弱有关【vina j, tarazona-santabalbina fj, perez-ros p, et al. biology of frailty:modulation of ageing genes and its importance to prevent age-associated lossof function [j]. mol aspects med, 2016, 50(4): 88-108.】。慢性炎症引起的炎性衰老在衰弱中发挥重要作用【chen x, mao g, leng sx. frailty syndrome: an overview[j]. clin interv aging, 2014, 9:433-441.】，大量研究表明老年衰弱人群会显示慢性炎症状态，表现为炎症分子如白细胞介素（il-6）、c反应蛋白（crp）和肿瘤坏死因子-alpha（tnf-α）的升高以及白细胞数目的增加【leng s, chaves p, koening k, et al. seruminterleukin-6 and hemoglobin as physiological correlates in the geriatricsyndrome of frailty: a pilot study [j]. j am geriatr soc, 2002, 50: 1268-1271.】。而生长激素（gh）-igf-1促生长轴异常、下丘脑-垂体-肾上腺轴和其他激素也可能参与了衰弱的病理过程【maggio m, cappola ar, ceda gp, et al. the hormonalpathway to frailty in older men [j]. j endocrinol invest, 2005, 28:15-19.】。近期研究发现衰老过程与肠道菌群密切相关，老年人的菌群稳定性下降【biagi e, candelam, fairweather-tai s, et al. ageing of the human metaorganism: the microbialcounterpart [j]. age, 2012; 34(1): 247-67.】，老年衰弱症患者的核心肠道菌落如普氏菌、拟杆菌属多样性减少【o’toole pw, jeffery ib. gut microbiota and aging [j].science, 2015; 350(6265): 1214-5.、jackson ma, jeffery ib, beaumont m, et al.signatures of early frailty in the gut microbiota [j]. genome med, 2016; 8(1): 81-91.】。研究发现衰老会增强肠道菌群分解代谢蛋白质、脂肪的能力，拟杆菌和梭菌将蛋白质腐败分解成有害的氨、胺类、酚类、吲哚类，对脂肪的分解则产生内毒素、低度炎症【lynch db, jeffery ib, o’toole pw, et al. diet-microbiota-health interactionsin older subjects: implications for healthy aging [j]. interdiscipl topgerontol, 2015; 40(44): 141-54.】，而对碳水化合物的消化分解能力降低，多糖类可通过肠道菌群如柔嫩梭菌群发酵产生短链脂肪酸如丁酸这一能够作为肠上皮细胞能量来源并具有抗炎活性的物质，碳水化合物能够提高肠道菌群的多态性【wu gd, chen j,hoffmann c, et al. linking long-term dietary patterns with gut microbialenterotypes [j]. science, 2011; 334(6052): 105-8.】。

3、prevotella copri（普氏菌）是普氏菌属的一类菌株。由于普氏菌的培养困难性和非致病性，目前对该菌的认识还不够充分。普氏菌属是人肠道微生物三大肠型代表菌之一,同时也是人肠道微生物的核心菌属之一。多项研究表明 prevotella属或 p.copri与胰岛素抵抗、类风湿关节炎和高血压等疾病呈正相关,而与运动障碍症帕金森病和孤独症等呈负相关【ley ruth e,gut microbiota in 2015: prevotella in the gut: choosecarefully.[j] .nat rev gastroenterol hepatol, 2016, 13: 69-70.】。然而对于如此重要的肠道微生物,其基础生物学研究存在许多不足乃至空白。近来有研究发现，炎症性肠病患者的肠道菌群水平与对照组相比，普氏菌( p.copri)显著减少、普氏粪杆菌( f.prausnitzii)显著富集。多项研究表明，普氏菌属起着有益的作用【iljazovic a, royu, gálvez ejc, lesker tr, zhao b, gronow a, amend l, will se, hofmann jd,pils mc, schmidt-hohagen k, neumann-schaal m, strowig t. perturbation of thegut microbiome by prevotella spp. enhances host susceptibility to mucosalinflammation. mucosal immunol. 2021 jan;14(1):113-124.】。研究表明，从人类肠道中的共生细菌中分离出的普氏菌可降低hla-dq8小鼠中胶原诱导的关节炎的严重程度【randis tm, ratner aj. gardnerella and prevotella: co-conspirators in thepathogenesis of bacterial vaginosis. j infect dis. 2019;220(7):1085-1088.doi:10.1093/infdis/jiy705】。普氏菌可抑制几种促炎性细胞因子（例如il-2，il-17和tnf-α）的血清水平。移植普氏菌的小鼠显示出肠道中调节性t细胞增加，抗原特异性th17反应降低。而普氏菌分泌的酶可促进食物发酵产生短链脂肪酸，主要包括丁酸和丙酸，其中普氏栖粪杆菌是丁酸盐生产者，以其抗炎特性而闻名【arweiler nb, netuschil l. theoral microbiota. adv exp med biol. 2016;902:45-60. doi: 10.1007/978-3-319-31248-4_4. pmid: 27161350.】。短链脂肪酸不仅是肠道上皮细胞的主要营养物质，还可通过激活g蛋白偶联受体和抑制组蛋白去乙酰化酶调节免疫应答，并且可抑制部分炎症因子的表达，与炎性疾病的防治有关。还可与骨骼肌肉细胞的脂肪酸受体2和3结合，靶向肌肉线粒体，促进线粒体生物合成【si j, you hj, yu j, sung j, ko g. prevotella as a hubfor vaginal microbiota under the influence of host genetics and theirassociation with obesity. cell host microbe. 2017 jan 11;21(1):97-105.】。此外，fielding等人在间隔一个月的时间内对不同躯体功能的老年人进行了两次肠道菌群检测，发现在sppb判定为高躯体功能的老人肠道菌群中，普氏菌科和普氏菌属存在稳定的升高【fielding r a, reeves a r, jasuja r, et al. muscle strength is increased inmice that are colonized with microbiota from high-functioning older adults[j]. exp gerontol, 2019, 127: 110722.】。将两组老人的肠道菌群移植给小鼠后，移植高躯体功能组粪便的小鼠肠道中普氏菌科和普氏菌属的丰度都增高，且握力显著增加6.4%【van tongeren s p, slaets j p, harmsen h j, et al. fecal microbiotacomposition and frailty [j]. applied and environmental microbiology, 2005, 71(10): 6438-6442.】。在衰弱老年人的粪便中也发现了普氏菌属的显著减少【xu y, wangy, li h, et al. altered fecal microbiota composition in older adults withfrailty [j]. front cell infect microbiol, 2021, 11: 696186.，everard a,lazarevic v, derrien m, et al. responses of gut microbiota and glucose andlipid metabolism to prebiotics in genetic obese and diet-induced leptin-resistant mice [j]. diabetes, 2011, 60(11): 2775-2786.】。动物研究发现，喂食益生元可以使肥胖小鼠肠道中普氏菌科和普氏菌属丰度增加，同时肌肉质量增加或脂肪质量减少【pisanu s, palmas v, madau v, et al. impact of a moderately hypocaloricmediterranean diet on the gut microbiota composition of italian obesepatients [j]. nutrients, 2020, 12(9).】。在pisanu等人的研究中，对肥胖和超重者进行适度的低热量地中海饮食干预，使得肠道中普氏菌的丰度增加，体脂量减少，但对肌肉质量无明显影响【chen c, fang s, wei h, et al. prevotella copri increases fataccumulation in pigs fed with formula diets. microbiome. aug 21 2021;9(1):175.】。此外chen等人发现肠道菌群中普氏菌的丰度与饲喂配方饲料的猪的脂肪积累以及血清中与肥胖相关的代谢物如脂多糖、支链氨基酸、芳香族氨基酸和代谢物的浓度呈正相关。他们进一步使用无菌小鼠模型发现，普氏菌定植通过 tlr4 和 mtor 信号通路激活宿主慢性炎症反应，表明普氏菌显著上调了与脂肪生成和脂肪积累相关的基因的表达。cn201810669508.9，发明名称：阿克曼粘细菌或普氏菌在制备用于增强抗肿瘤免疫功能的药物中的应用，提供了阿克曼粘细菌或普氏菌在制备用于增强cd4+t细胞和/或cd8+t细胞抗肿瘤免疫功能和/或增强肿瘤微环境中cd8+t细胞的抗肿瘤免疫功能的药物中的应用。阿克曼粘细菌或普氏菌可以显著抑制系统性cd4+t细胞和/或cd8+t细胞表达pd-1，也可以促进肿瘤微环境中cd8+t细胞的浸润和/或积累，抑制pd-1分子表达，显著抑制肿瘤的生长。cn201480043869.2，发明名称：通过使用来自普雷沃氏菌属的至少一种细菌菌株治疗肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病、痴呆、阿尔茨海默病和炎性肠病，涉及一种用于治疗肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病、痴呆、阿尔茨海默病和炎性肠病的产品，其包含来自物种普雷沃氏菌科的至少一种分离的细菌菌株，其中所述菌株选自肠道普雷沃氏菌，prevotella stercorea，prevotella histicola，栖瘤胃普雷沃氏菌，布氏普雷沃氏菌25a和狄氏普雷沃氏菌。

4、目前尚无普氏菌和衰弱综合征的研究。

技术实现思路

1、本发明提供了prevotella copri的新用途，具体地，在制备治疗老年衰弱综合征的药物中的用途

2、本发明提供了prevotella copri在制备治疗老年衰弱综合征的药物中的用途。

3、其中，所述的prevotella copri是以活菌存在。

4、其中，所述的药物是以prevotella copri为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

5、其中，所述的制剂是口服制剂。

6、其中，所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂。

7、所述的口服制剂中每单位制剂含prevotella copri的活菌数不低于1.0*108 cfu。所述的每单位制剂是指每片、每粒胶囊、每袋丸剂、每袋颗粒剂。

8、本发明的有益效果是：

9、本发明prevotella copri用于治疗老年衰弱综合征，药效明确，prevotellacopri属于益生菌，临床使用安全，弥补了老年衰弱综合征肠道菌群治疗的空缺，实用性高，适用范围广。