一种可回收给药系统及其应用的制作方法

本发明涉及可回收给药系统及其应用，属于医疗器械领域。

背景技术：

1、冠状动脉粥样硬化心脏病是常见的心血管疾病，严重影响人民健康，不稳定心绞痛或者心肌梗死是缺血性心脏病重要死亡原因。经皮冠状动脉介入支架植入治疗和新近的药物球囊治疗是冠心病有效的治疗方式。但是，支架内再狭窄和再次植入支架是目前临床治疗中的瓶颈问题。

2、药物球囊是在血管狭窄病变经过充分预扩张后，药物涂层球囊能快速、均匀地将抗增殖药物输送到血管壁而不遗留永久置入物，是介入治疗的有效策略。目前药物涂层为雷帕霉素衍生物和紫杉醇。药物球囊虽然避免了支架永久性植入，但是也存在较多问题。例如由于操作过程中可能出现的冠状动脉壁内夹层和血肿，只能采取补救性支架治疗；药物球囊使用不同药物涂层，紫杉醇涂层吸收速度快，但是需要接近60秒时间保持球囊扩张，减轻夹层或血肿，更长的球囊扩张时间将阻碍正常的血流。雷帕霉素球囊是一种有潜力的药物球囊，可能更好地改善治疗效果。由于雷帕霉素组织亲和力差，需要更长的球囊扩张时间，限制了这类药物球囊的应用。药物球囊能快速、均匀地将抗增殖药物输送到血管壁而不遗留永久置入物。目前应用于支架内再狭窄和冠状动脉小血管原发病变以及外周血管病变。但是存在诸多不足，例如血管夹层，血肿，弹性回缩等，导致急性并发症或影响远期预后，需要更充分的病变预处理。目前紫杉醇由于组织亲和力高释放速度快是常用的药物球囊涂层。雷帕霉素衍生物药物球囊理论上有更好的治疗效果，但是组织亲和力差，需要更长血管壁贴靠时间促进药物释放吸收。现有的球囊载药释放方式限制了这类药物的使用。

3、药物涂层支架是在常规金属裸支架表面将药物通过适当方法涂布于支架表面，在血液冲刷下药物释放，在局部发挥作用。目前研究集中在支架材料、结构设计和涂层药物以及涂布工艺。根据药理作用不同将涂层药物分为五大类，抗血栓药物，抗炎药物，抗血管平滑肌增殖药物，抗血管平滑肌移行药物和促进内皮细胞愈合药物。目前临床应用以抗血管平滑肌增殖药物为主，例如雷帕霉素衍生物和紫杉醇。将来也可能出现鸡尾酒式混合药物涂布。

4、药物涂层适应性支架区别于目前经典的des的设计在于其6个月时聚合物膜的药物涂层被降解时，其支架的钢梁间的环扣也得到打开，从而实现6个月后支架在血管中的顺应性得到增强，不会影响动脉因为血流发生的收缩舒张作用，具有潜在的临床优效性。

5、永久性植入支架系统主要为球扩式支架系统，包括支架和输送系统。支架压缩装载在输送系统球囊上，当支架输送到病变位置后通过球囊加压扩张进行支架释放，支架永久性留在人体内。支架永久性植入并发症较多，如晚期支架内血栓、晚期支架贴壁不良、晚期追赶现象、再狭窄、支架疲劳断裂以及长期内皮覆盖不良等，对超长血管段进行支架覆盖还会对血管内皮功能产生影响。

6、生物可吸收支架是采用多聚乳酸等聚合物为基体的支架系统，经过血运重建，支架降解吸收和血管修复三个阶段，达到介入无置入目的。目前国内使用国产neovas可降解支架。金属可降解支架是以镁合金为主的金属支架或铁基支架，有雷帕霉素衍生物涂层，保持12个月降解时间的同时，兼顾径向支撑耐久能力。可降解支架仍然存在晚期支架血栓，血管壁钙化，局部支撑力不足，支架保存和运输要求严格等缺陷。

7、自膨胀支架是由镍钛超弹合金薄壁管经过激光精密雕刻制成的超弹性支架。通过压握式输送导管到达病变处，解除固定后自扩张使血液畅通，并对病变部位起支撑作用。新一代药物涂层自膨胀式支架已经完成临床实验，显示出一定的优势，但是在操作中未能显示出由于传统球扩式支架的优势，操作不简便是主要原因。

8、取栓支架主要应用于颅内血管，神经取栓支架是一种自膨胀支架，可通过微导管输送进入至急性闭塞的颅内大血管处。该装置旨在嵌合引起大血管闭塞的血栓，并将其从循环中移除，从而恢复颅内血流。但其径向支撑力差，没有导丝引导，不适合冠状动脉治疗。

9、由上述内容不难看出，临床所需的冠心病给药治疗所学的介入类医疗器械需要解决技术问题如下：(1)确保给药系统沿导丝进入导引导管和血管，且导丝可持续保留在给药系统中心腔；(2)自膨式支架结构和材料设计保证安全释放和回收；(3)自膨式支架结构和材料设计保证适合的径向支撑力；(4)支架覆膜安全可靠，不会在操作中脱落、破损；(5)覆膜药物涂层附着可靠，不掉粉，不与外管粘连；(6)覆膜药物具备适当的组织亲和力，既有利于释放吸收，又避免损耗；(7)覆膜支架释放后，中心腔可沿导丝进入腔内影像导管；(8)特殊情况下，覆膜支架释放后腔内可进入其他型号球囊或支架对远端病变治疗。

10、cn113599032a公开了一种可撤回药物涂层支架，包括：内管、中层管及外管，内管、中层管及外管的近端连接有推送装置；内管的远端具有尖端；自膨胀式支架，表面具有尖刺，自膨胀式支架表面设有药物涂层，且自膨胀式支架连接在中层管的远端端部；自膨胀式支架具有收拢状态，自膨胀式支架还具有扩张状态。本发明提供的可撤回药物涂层支架，自膨胀式支架的表面具有尖刺，可以穿透钙化病变和血管内膜，进入血管中膜和外膜，进行深层给药，提高药物利用率；此药物涂层支架不会留存在体内，同时，此种方式不会阻断血流，还能够控制给药时间，整个操作过程简便，易于操作。但此类自膨式支架尖刺在穿透钙化病变时，尖刺如果硬度过大，支架释放和后撤时容易刮伤血管；若尖刺硬度不够，则很难穿透钙化病变和血管内膜，进入血管中膜和内膜，进行深层给药。支架表面尖刺方向与支架长度方向垂直，在支架沿长度方向释放过程中，若靶血管钙化较为严重，尖刺很难穿钙化病变，甚至尖刺有脱落的风险，且尖刺结构由于有刮伤血管的风险，因此不适用于冠脉狭窄治疗，其结构限制了此支架的应用。

11、综上，现有产品都存在应用场景窄的问题，尤其是针对冠脉狭窄治疗，目前尚未有合适且安全的可回收载药系统。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的问题，本发明的目的是针对现有产品的给药及回收的诸多问题，提供一种可回收载药系统，以解决回收时伤己血管等风险问题；该可回收载药系统是基于覆膜支架为基础的载药系统，通过件覆膜支架与高分子复合载药涂层膜结合，使得该载药系统在进入血管内定位释放支架后，药物能在血管局部缓慢释放。覆膜支架在药物释放后回收，血管腔内无置入器械。

2、基于上述目的，本发明提供一种可回收载药系统，该可回收载药系统可用于冠状动脉血管，也可以适用于外周血管；载药系统包括药物覆膜支架、球囊、可撕鞘和外管；其中支架1与球囊2连接，球囊部分预装在支架内，药物覆膜支架包括自膨支架和药物覆膜，自膨支架为多孔结构且多孔表面为药物覆膜的载体，该自膨支架两端开口且开口呈斜口沿轴向的长度递减，所述自膨支架的主体部分别与自膨支架近端部和支架远端部呈偏心斜口设置，换言之，自膨支架的剖面呈一梯形，故当自膨支架展开时，支架整体呈多边形；其中自膨支架每个网孔单元的外周轮廓整体上呈类鱼鳞状，每个网孔单元经由连接杆围绕而成，相邻网孔单元的连接杆紧密贴合，此时，相邻网孔单元的连接杆相连接，换言之，相当于鳞片连接鱼体的部分通过独立连接杆形成网孔单元，相当于鳞片之间的连接是通过连接杆将网孔单元进行连接；此时连接杆在自膨支架101径向压缩过程中将提供轴向拉力，使其像鱼鳞一样可以平滑进入外管内腔，减少与外管的摩擦力在支架释放扩张的过程中弥补网孔单元发生的支架短缩率；网孔单元通过连接杆在长度方向和圆周方向依次排列，形成类似鱼鳞状的网状支撑体，鱼鳞状多孔结构的相邻单元的交点呈t字形；相邻两列网孔单元依次排列；沿径向长度方向，相邻两行中，一行的网孔单元对着另一相邻的两个网格单元错位排列，错位的距离为网孔单元杆宽大小的50～80％，每行网孔单元由多个网孔单元依次排列成与自膨支架轴向平行，其排列方式为第一行网孔单元与第二行网孔单元在自膨支架的轴向上交替排列，在垂直于该轴向上错位排列，并且在垂直于自膨支架轴向的方向上，网孔单元对齐相邻的网孔单元空隙，相邻两行网孔单元中，一行的网孔单元对着另一行相邻两个网孔单元的空隙，使得可回收药物覆膜支架更易压缩，更能适应细小血管，也更容易收入外管中。

3、优选地，t字形的交点所形成的三个角度a、b和c，角度a的范围为40°～60°，角度b的范围为120°～140°，角度c的范围为170°～180°。

4、优选地，球囊为后扩球囊；后扩球囊位于药物覆膜支架内腔中，且药物覆膜支架远端部分不超过后扩球囊的远端部分，球囊的近端部分不超过药物覆膜支架的近端部分。

5、优选地，药物覆膜支架压缩后内置在可撕鞘内，换言之，药物覆膜支架、球囊和可撕鞘均内设在外管内。

6、优选地，网孔单元的一侧边x长度为2～6mm。

7、优选地，为了进一步保障载药系统的自膨支架101在展开和收缩时的稳定性，所述自膨支架的主体部分别与支架近端部和与支架远端部呈同心状设置，增加远端支架与血管圆周方向的接触面积，有利于支架更好的贴壁。

8、更优选地，自膨支架的主体部与支架近端部呈偏心斜口设计，有利于支架的回收。

9、更优选地，为了更进一步保障回收顺畅性，自膨支架的不同区域的网孔单元面积大小不同，第一网孔单元面积＜第二网孔单元1面积＜第三网孔单元10114面积。

10、优选地，所述自膨支架近端设有龙骨，龙骨长度方向与支架长度方向一致，且长度与支架近端部相同或相近。

11、更优选地，龙骨的杆宽为0.2mm～0.6mm，长度为4-12mm。

12、作为一种较佳的实施方式，自膨支架近端与一推送杆连接，自膨支架近端通过铂铱环与推送杆焊接为一体，通过推送杆近端将药物覆膜支架在外管内推送，近端的龙骨可以增强药物覆膜支架的推送性能，减少自膨支架近端由于推送阻力过大导致的变形，同时因为只有近端部分有龙骨，保证了可回收覆膜支架的柔顺性。

13、作为一种较佳的实施方式，所述三个部分的网孔单元在自膨支架近端龙骨部分，龙骨103与支架第一网孔单元、第二网孔单元和第三部分网孔单元从近端至远端依次排列，第一网孔单元1面积比第二网孔单元面积大0.6-5.5mm2，第二网孔单元面积比第三网孔单元面积大1.5-6.0mm2。

14、更优选地，推送杆的外表面可以包覆有低摩擦系数的高分子材料。有利于减少推送杆的摩擦力，提供较高的推送性能。低摩擦系数的高分子材料包括聚四氟乙烯(ptfe)或聚对苯甲酸乙二醇酯(pet)塑料。作为一种较佳的实施方式，推送杆采用递减渐变直径的设计，推送杆远端的直径小，远离远端的直径大。小直径的推送杆5保证其足够柔软，拥有更小的曲率半径，使其更好的适应迂曲血管，而较粗直径部分推送杆使推送远端具有一定的硬度，为在导管内推送时提供支撑强度。其材质可以选择304v不锈钢丝或者镍钛合金。

15、优选地，自膨支架101为金属材料，主要选择医用级不锈钢如316l、304、306等不锈钢，niti记忆性合金材料，mg基合金，钛基合金，cocr基合金材料如l605、mp35n、phynox等，自膨支架采用镍钛niti材料制备，且所述鱼鳞状结构通过激光切割工艺制得。

16、更优选地，推送杆还可以包括支撑弹簧，支撑弹簧缠绕在推送杆远端小直径的部分长度上。支撑弹簧起到加强小直径推送杆支撑强度的作用，来提高推送杆5的输送性。其材质可以选择304v不锈钢丝或者含铂的合金。

17、更优选地，推送杆近端设有扭转器，扭转器设置有旋钮，可以通过调节旋钮增加或者减小其内腔大小，将推送杆固定在扭转器内腔内，在手术过程中，可以在近端操作扭转器来控制可回收覆膜支架，方便手术过程中器械的使用。

18、更优选地，龙骨长度与自膨支架的整个长度相同或相近，即也可以在整个支架长度方向进行龙骨设计，可以进一步增强自膨支架的推送性能，

19、优选地，药物覆膜支架的自膨支架设有上药物覆膜，该药物覆膜为三层结构，分别为内包覆膜、外包覆膜、药物涂层。

20、更优选地，自膨支架的内侧和外侧设置内包覆膜和外包覆膜，所述内包覆膜与所述外包覆膜通过热熔法将自膨支架内外两侧的膜封闭在一起与自膨支架形成包覆膜支架。作为一种较佳的实施方式，内外包覆膜采用高分子材料，内包覆膜层数为1-10层，外包覆膜层数为2-12层。

21、相应地，上述高分子材料选自eptfe材料、pu材料、尼龙材料等，内包覆膜和外包覆膜材料可以为同一种材料，也可以为不同种材料。覆膜材料也可以选择tpu、pu、ptfe、pebax、尼龙。

22、再进一步，在外包覆膜上增加药物涂层制得药物覆膜支架，药物涂层通过浸涂、喷涂等方式进行载药，其中一层或者多层组成可以是第一层为载体，待第一层干燥后，第二层及第二层以上为药物与载体结合进行重复载药；也可以第一层和第二层及以上均为药物与载体或者晶体药物，通过浸涂或者喷涂，层层载药。换言之，药物覆膜支架由内至外，依次为内包覆膜、自膨支架、外包覆膜和药物涂层。

23、进一步的，所述载体还可以为脂质体、二丁基羟基甲苯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、矿化磷酸钙、聚乳酸的混合体以及上述聚合物的混合物、聚氟类衍生物、优维显370,主要成分为碘普罗胺、乙酰柠檬酸三丁酯、硬脂酸镁、中链甘油三酸酯、聚山梨醇酯20和山梨醇、碘海醇、紫胶铵盐等。

24、有机高分子材料主要选择：聚乙烯及其衍生物，聚丙烯及其衍生物，聚氟类衍生物，聚乳酸及其衍生物，聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸的混合物及其衍生物；还包括生物稳定类材料、生物降解材料、生物吸收材料。

25、药物材料主要选择：雷帕霉素及其衍生物，紫杉醇，载药密度优选为1～7mg/mm2；

26、所述药物涂层包括药物载体和抑制内皮增生的药物。药物涂层是利用物理、化学方法使载体与药物结合，在体内由于扩散、渗透等作用，将药物以合适的浓度持续稳定的释放出来，最终使药物发挥最大功效的系统。

27、优选地，该可撕鞘包括远端柔性件和近端刚性件，远端柔性件可以撕开，用于支架预装；近端刚性件不可撕开，提供器械支撑效果；柔性件和刚性件通过焊接或者热熔工艺连接为统一的整体，进行整体的输送和后撤，通过球囊后扩的膨胀作用可以使可撕鞘进行撕裂释放支架。

28、更优选地，所述远端柔性件为单层塑料管，呈圆柱形，柔性件的管身两侧分别预设呈对称分布可撕裂的压痕线，压痕线为径向长度方向，柔性件的管身两侧分别预设呈对称分布可撕裂的压痕线，压痕线为径向长度方向。

29、作为一种较佳的实施方式，可撕鞘的管身设有多个错位排列且均匀的多孔结构，形成压痕线；此时，压痕线的多孔结构分为中间部分、远端部分和近端部分，中间部分的孔在长度方向的大小＞近端和远端孔的大小，此设计有利于在体内撕开。

30、作为一种较佳的实施方式，所述刚性件为单层塑料管，该刚性件无孔和压痕线，且与柔性件经焊接或者热熔工艺连接成一体，统一的整体结构方便器械的使用。

31、更优选地，该可回收载药系统还设有一y阀，y阀将外管、可撕鞘、药物覆膜支架、后扩球囊固定连接，可以减少器械之间的相对滑动，实现精准定位。换言之，可撕鞘套设在药物覆膜支架上，药物覆膜支架套设在后扩球囊上，球囊导丝腔可以通导丝，y阀通过调节螺母可以调节y阀内孔大小，将可回收覆膜药物支架和后扩球囊穿过y阀内孔，将其推送杆部分进行固定；y阀通过调节螺母可以调节y阀内孔大小，将可回收覆膜药物支架和后扩球囊穿过阀内孔，将其推送杆部分进行固定，支架的远端显影不超过后扩球囊远端显影，使外管远端显影不超过后扩球囊远端显影。

32、本发明的目的之二，提供上述任一的可回收给药系统用于作为治疗冠心病的给药系统的应用。

33、术语：

34、经皮腔内冠状动脉成形术：采用股动脉穿刺将球囊导管送至冠状动脉狭窄病变处，加压扩张以增大血管内径，改善心肌血供。

35、介入手术：介入治疗是利用现代高科技手段进行的一种微创性治疗--就是在医学影像设备的引导下，将特制的导管，导丝等精密器械，引入人体，对体内病态进行诊断和局部治疗。

36、自膨式支架：由镍钛超弹合金薄壁管经过激光精密雕刻制成的超弹性支架。通过压握式输送导管到达病变处，解除固定后自扩张使血液畅通，并对病变部位起支撑作用。

37、覆膜支架：覆膜支架指的是金属支架上涂覆特殊膜性材料(聚四氟乙烯、涤纶、聚氨基甲酸乙酯等)的支架。既保留了金属支架的功能，又具有膜性材料的特性。

38、取栓支架：属于可回收支架，支架放置到堵塞的血管后可将血栓崁入到支架的网眼结构，血栓和支架可以一同取出体外。

39、支架缩短率：支架在人体管腔内展开的轴向长度记为l1，支架在外管内压缩状态下的轴向长度记为l2，一般l1小于l2，因此，两者长度之差与l2之比称为支架短缩率。

40、与现有技术相比，本发明首次实现了可介入手术中快速安全高效的给药以完成并不伤及毗邻组织的相关技术突破，尤其是针对冠心病治疗的技术突破。相比现有的各类给药治疗系统，本发明的可回收给药系统具有如下优点：

41、1、针对造影剂通过直径≥1mm的破口，呈喷射状漏入心包(ⅲa型)、心腔或冠状静脉(ⅲb型)的冠状动脉穿孔(cap)，由于破口较大，为提高封堵成功率，本发明提供的可回收给药系统可作为首选的植入覆膜支架；

42、2、可进行cap治疗；

43、3、操作安全稳定，简易便捷；