本发明属于药物化学、生物技术、药物和医疗器械领域，以及药用化合物和医疗器械在治疗、预防和改善人和兽类中的疾病、紊乱和身体疾病中的用途。
背景技术：
1、胶原是脊椎动物中最丰富的蛋白质，并且是脊椎动物组织的基本结构蛋白，其几乎存在于所有组织中，包括皮肤和其他上皮组织(包括大多数腔器官的内衬，例如胃肠道的那些)、肌腱、骨骼、血管、软骨、韧带和牙齿。在人类中，胶原约占蛋白质总量的三分之一，约占皮肤干重的四分之三(见shoulders,m.d.,and raines,r.t.,ann.rev.biochem.78:929-958(2009)；gelse,k.,et al.,adv.drug deliv.rev.55:1531-1546(2003))。
2、胶原是一种纤维蛋白，由三螺旋组成，三螺旋通常由两条相同的链和一条化学成分略有不同的第三条链组成。哺乳动物产生至少46条不同的胶原多肽链，这些链结合形成胶原的变体或“类型”。迄今为止，已经描述了28种胶原。胶原类型通常根据其结构形式进行分组：纤维状(i，ii，iii，v和xi型)约占哺乳动物中发现的所有胶原的90％，和非纤维状(基底膜或iv型，以及其他具有中断螺旋结构的非纤维状胶原类型)见id.)。胶原的五种最常见类型及其组织分布是：
3、i型：皮肤、肌腱、器官、骨骼、血管结缔组织；
4、ii型：软骨；
5、iii型：网状结缔组织，常伴有i型胶原；
6、iv型：上皮组织的基底膜和某些实体瘤；和
7、v型：头发、胎盘、外细胞膜。
8、在这些变体中的每一个中，胶原的多肽链通常由约300个重复的氨基酸脯氨酸(pro)、4(r)-羟脯氨酸(hyp)和甘氨酸(gly)组成，通常在xy-gly序列中，其中x通常是pro残基和y通常是(hyp)残基；在脊椎动物中，胶原中典型的重复基序为proprogly(见hulmes,d.j.s.,“collagen diversity,synthesis and assembly,”in:collagen:structure andmechanics,p.fratzl,ed.,new york:springer,pp.15-47(2008))。随后，在体内，在胶原生物合成之后，但在链开始形成三螺旋之前，通过酶促作用对pro残基进行羟基化。因此，通常形成prohypgly的在proprogly基序中的至少一个pro残基的羟化对于胶原三螺旋的正确折叠和稳定性而言似乎很重要，胶原三螺旋的正确折叠和稳定性对于体内胶原的正常结构和功能都是关键的(见shoulders,m.d.,and raines,r.t.,ann.rev.biochem.78:929-958(2009))。例如，(prohypgly)10(seq id no：396)链的三螺旋的熔化温度是58℃，而(proprogly)10(seq id no：397)链的三螺旋只有24℃(sakakibara等人，biochim.biophys.acta，303：198-202(1973))，并且(prohypgly)10(seq id no：396)链折叠成三螺旋的速率明显大于(proprogly)10(seq id no：397)链的相应速率(chopra和ananthanarayanan，proc.natl.acad.sci.usa，79：7180-7184(1982))。
9、i型胶原是含量最高，研究得最好的胶原。在人类和大多数其他动物中，它构成骨骼90％以上的有机质，是肌腱、皮肤、韧带、角膜和许多间质结缔组织(除了极少数的例如透明软骨、脑和玻璃体)的主要胶原。i型胶原三螺旋通常由两条相同的α1链和一条α2链形成为异源三聚体。在体内，将三螺旋纤维主要掺入含有其他类型胶原的复合原纤维中，如上所述，其视组织类型和位置而异(fleischmajer,e.d.et al.,j.struct.biol.105:162–169(1990)；niyibizi,c.and eyre,d.r.,connect.tissue res.20:247–250(1989))。在大多数器官中，尤其是在肌腱和筋膜中，i型胶原具有拉伸刚度以及在骨骼中，i型胶原则限定了与负荷、拉伸强度和扭转刚度有关的生物力学特性。
10、在结缔组织(例如骨骼、肌腱、软骨、韧带、皮肤、血管和牙齿)中，单个胶原分子以紧密的三螺旋缠绕在一起。这些螺旋组织成具有高拉伸强度的原纤维(jones&miller,j.mol.biol.,218:209-219(1991))通过单个三螺旋纤维的交联(lodish,h.et al.,“collagen:the fibrous proteins of the matrix”,in:molecular cell biology,4thed.,section 22.3,new york:w.h.freeman(2000))。改变胶原原纤维的排列和交联使得脊椎动物能够在一维(肌腱)、二维(皮肤)或三维(软骨)中支撑应力。
11、胶原在体内的作用很大，可以保持组织和器官的结构完整性。在所有实质性器官中，胶原代表了间质基质以及基底膜的主要成分，而在所有结缔组织中，尤其是骨骼和软骨，胶原则是结构的主要功能骨骼干。然而，除了生物力学方面，胶原还涉及多种另外的功能。例如，特定细胞表面和细胞内受体与胶原相互作用，这些受体的信号传导参与了细胞粘附、分化、生长和其他细胞活性，以及体内和体外细胞的存活(vogel,w.f.,eur.j.dermatol.11:506-514(2001)；gelse,k.,et al.,adv.drug deliv.rev.55:1531-1546(2003))。胶原还参与含有胶原的多种组织中生长因子和细胞因子的捕获、局部存储和递送。通过这些受体的相互作用以及存储和递送功能，胶原在器官发育、伤口愈合和组织修复中起着关键作用(chattopadhyay,s.and r.raines,biopolymers 101:821-833(2014)；yamaguchi,y.et al.,nature 346:281-284(1990)；hay,e.d.,j.cell biol.91:205s-223s(1981)；bautista,c.m.et al.,metabolism 39:96-100(1990)；zhu,y.et al.,j.cellbiol.144:1069-1080(1998)；schlegel,k.a.et al.,biomaterials 25:5387-5393(2004)；kumar,v.a.,et al.,biomacromol.15:1484-1490(2014))。这些功能还使胶原成为用于递送治疗化合物的候选转运载体(见,e.g.,chattopadhyay,s.et al.,j.tissueeng.regen.med.10:1012-1020(2012)；schuppan,d.et al.,gastroenterol.114:139-152(1998)；frenkel,s.r.et al.,j.bone jt.surg.79-b:831-836(1997)；albu,m.g.et al.,“collagen-based drug delivery systems for tissue engineering”,in:biomaterialsapplications for nanomedicine,pignatello,r.(ed.),isbn:978-953-307-661-4,doi:10.5772/22981,rijeka,croatia:intech,:intech，可从以下网站获得：https://www.intechopen.com/books/biomaterials-applications-for-nanomedicine/collagen-based-dru g-delivery-systems-for-tissue-engineering(2011))，并通过直接促进组织修复或再生而用于伤口愈合(wakitani,s.et al.,j.bone jt.surg.71-b:74–80(1989)；kumar,v.a.,et al.,biomacromol.15:1484-1490(2014))。胶原(更具体地讲，破坏的胶原)也与人类和其他脊椎动物的肿瘤进展和转移有关(有关此问题的综述，见fang,m.,et al.,tumor biol.35:2871-2882(2014))。
12、但是，除了完整的胶原分子外，胶原片段还可能具有潜在的治疗用途，并且实际上能以优于天然胶原的方式发挥作用。例如，已显示胶原iv、xv和xviii的非胶原片段促进血管和肿瘤细胞的生长，并影响多种其他细胞活动(ortega,n.and werb,z.,j.cellsci.115:4201-4214(2002)；davis,g.e.et al.,am.j.pathol.156:1489-1498(2000)；o’reilly,m.s.et al.,cell 88:277-285(1997))。类似地，如下文更详细所述，最近研究了i型胶原的片段或合成胶原模拟肽(cmp)在治疗疾病和医学紊乱方面的效用，均以其自身和在皮肤伤口愈合剂的载体中作为活性药物成分(api)(参见美国专利号5,973,112、7,122,521、7,858,741和美国专利公开号us2007/0275897a1，通过引用将其全部公开内容全文并入本文；也见e.g.,chattopadhyay,s.et al.,j.tissue eng.regen.med.10:1012-1020(2012)；kumar,v.a.et al.,biomacromolecules15:1484-1490(2014))。
13、胶原异常与多种人类疾病相关，包括眼疾病和紊乱(例如白内障和青光眼(coudrillier,b.,et al.,plos one 10:e0131396(2015)；huang,w.et al.,med.sci.monit.basic res.19:237-240(2013)；dua,h.s.,et al.,br.j.ophthalmol.98:691–697(2014))、关节炎、风湿病、脆骨骼、动脉粥样硬化和肝硬化。胶原的破坏还与某些人和兽类的疾病有关，例如某些癌症(尤其是腔器官癌和某些肉瘤)；见,e.g.,lauer,j.l.,and fields,g.b.,“collagen in cancer”,in the tumor microenvironment,new york:springer,pp.477-507(2010)。胶原在伤口愈合中也是至关重要的，并且已知于正在发生愈合的上皮伤口区域中上调(参见，例如，美国专利号5973112和7122521，其通过引用整体并入本文；也见chattopadhyay,s.,et al.,j.tissue eng.regen.med.10:1012-1020(2012)；chattopadhyay,s.,et al.,org.biomol.chem.10:5892-5897(2012)；kumar,v.a.,et al.,biomacromol.15:1484-1490(2014))，其包括在皮肤和眼的角膜中。实际上，已经报道了胶原、胶原片段或天然胶原的某些模拟肽在治疗人类和动物的某些伤口和疾病，特别是皮肤伤口方面显示出希望(参见，例如，美国专利号5973112、7122521、7858741和美国专利公开号us2007/0275897a1，其全部内容通过引用整体并入本文；也见kumar,v.a.et al.,biomacromolecules 15:1484-1490(2014))。据认为，这些胶原片段或胶原模拟肽通过插入到破坏的胶原并重新形成天然的胶原i三螺旋，能特异性地靶向与皮肤伤口相关的胶原破坏区域(见,e.g.,chattopadhyay,s.,et al.,j.tissue eng.regen.med.10:1012-1020(2012)；chattopadhyay,s.,et al.,org.biomol.chem.10:5892-5897(2012))。结果，已经尝试了使用胶原作为递送某些药物的载体，并获得了不同程度的成功(见,e.g.,b.an,etal.,adv.drug deliv.rev.97:69-84(2016)；v.chak,et al.,intl.j.pharm.teaching andpractices 4:811(2013))。胶原模拟肽也已用于局部应用，以将缀合的治疗化合物神经肽(称为p物质)递送至皮肤伤口区域；已经证明这种cmp-物质p缀合物在小鼠皮肤模型中可以加速伤口的愈合(chattopadhyay,s.,et al.,j.tissue eng.regen.med.10:1012-1020(2012))。
14、疾病/紊乱的治疗昂贵，难以特异性递送，并且可能对预期作用位点的远侧位点产生有害影响。例如，许多药物组合物，包括抗生素、小分子治疗剂(例如抗癌化合物)和生物制剂(例如单克隆抗体治疗剂)都以非靶向方式经肠胃外给药，在他们能够提供治疗益处之前，必须扩散或以其他方式到达该不适位点。与一种将以更具针对性的方式递送治疗化合物和组合物治疗方法(其以允许在人类或兽类的患病位点或其附近进行受控或可编程的释放)相比，这种“散弹(shotgun)方式”治疗必然需要更高的剂量，并且可能导致更长的治疗时间并降低患者的依从性。
15、因此，在本领域中需要药物递送系统，即，组合物和使用方法，其将克服在人和兽类中的某些疾病和紊乱的传统治疗中的许多这些缺点。这种先进的药物递送系统将允许使用较低剂量的药物和将药物更有靶向性地递送至预期的作用位点，以及减少因患者不依从引起的治疗问题或延误。还需要涂覆有此类组合物的医疗器械，其将有助于患有此类疾病和紊乱的人和动物更快速地愈合和恢复。最后，在本领域中需要生产这样的组合物和医疗器械的方法，该方法将满足医疗和患者群体在最大化治疗功效同时降低成本方面的需求。
技术实现思路
1、本发明人认为，由于胶原的破坏与人类和其他动物的多种疾病和紊乱有关，因此多种治疗化合物和/或诊断化合物与胶原或胶原模拟肽的缀合将提供简练、快速和可再现的途径来克服上述药物递送中的许多限制。因此，本发明提供了这样的药物递送系统、医疗器械及其制造方法。因此，本发明满足了以上所述的本领域的需求。
2、一方面，本发明提供了包含一种或多种胶原模拟肽(cmp)的组合物，其在某些实施例中已经与一种或多种治疗化合物和/或一种或多种诊断化合物缀合，从而形成cmp缀合物和组合物。此类cmp和cmp缀合物以及包含此类cmp和/或cmp缀合物的组合物可用于治疗、预防、改善和诊断人类和兽类的多种疾病、紊乱和身体状况。在该方面的某些实施例中，本发明提供了组合物，包含此类cmp和/或cmp缀合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或复合剂，以及任选地一种或多种其他治疗剂或诊断剂，以提供用于治疗、预防、改善或诊断人类和兽类的某些疾病和紊乱的治疗和诊断组合物。
3、在另一方面，本发明提供了通过向患有或倾向于患有这种疾病或病状的人类或兽类给予本发明的缀合物和/或组合物来治疗、预防、改善或诊断人和兽类的某些疾病和紊乱的方法。根据本发明的该方面，适当治疗、预防、治愈、改善或诊断的疾病和紊乱，包括眼疾病或紊乱、皮肤疾病或紊乱、癌症、胃肠道疾病或紊乱、泌尿生殖道疾病或紊乱、纤维化疾病或紊乱、心血管疾病或紊乱、骨骼疾病或紊乱以及风湿性疾病或紊乱。
4、在另一方面，本发明提供了涂覆有或包含一种或多种本发明的缀合物或组合物的医疗器械。在相关方面，本发明提供了治疗、治愈、预防或改善人或兽类的疾病或紊乱的方法，包括在治疗、治愈、预防或改善疾病或紊乱的条件下将本发明该方面的一种或多种医疗器械植入人或兽类。
5、在其他方面，本发明提供了制造本发明的组合物、缀合物和医疗器械的方法。
6、通过阅读本文中的描述、附图、实例和权利要求，本发明的其他目的、优点和特征对于本领域普通技术人员将是显而易见的。