本技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸氮卓斯汀滴眼液。
背景技术：
1、盐酸氮卓斯汀（azelastine hydrochloride，ah）系一种具有新结构的 2，3-二氮杂萘酮衍生物，为潜在的长效抗过敏化合物，具有h1受体阻滞药特点，主要用于治疗和预防季节性过敏性结膜炎。cas登记号：79307-93-0，其中文化学名称为：(±)-1-(2h)-4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1h-氮杂环庚烷-4-基)-酞嗪酮单盐酸盐。其结构式如下：
2、
3、口服药物后，盐酸氮卓斯汀迅速被人体吸收，绝对生物利用度高达81％。食物对吸收无影响。分布的容量高表明分布主要在周围组织，蛋白质结合水平相对较低(80％-90％)。单药给予盐酸氮卓斯汀后，血浆清除半衰期盐酸氯卓斯汀为20小时，治疗性的活性代谢产物n-去甲氮卓斯汀大约为45小时。排泄主要经粪便排除。粪便中少量药物的持久排泄表明药物可以进行肠肝循环。反复每天鼻喷应用0.56mg的盐酸氮卓斯汀(相当于1喷/每鼻孔，2次/天)，健康志愿者盐酸氮卓斯汀cmax稳态血浆浓度大约为0.27ng/ml，其活性代谢产物n-去甲氮卓斯汀在定量的限值或低于定量的水平可以被检测到(0.12ng/ml)。
4、研究证实氮卓斯汀及其生理学可接受的盐形式在以相应的制剂直接施用于鼻粘膜和/或眼的结膜囊上时表现出有益作用（参见美国专利us5,164,194）。尽管存在其有效性，但是盐酸氮卓斯汀具有强烈苦味(参见美国专利us5,164,194)。随后的临床研究已经证实，盐酸氮卓斯汀的苦味作为在鼻内给药后通常向下流入咽部的药物的部分是不理想的成分，从而导致患者不适和不希望的味道体验。同样，因眼内给药和诱发的泪腺分泌的眼泪的组合形成的流体通过鼻泪管引流入鼻并且最终流入咽部。这类因眼部给予包含盐酸氮卓斯汀的组合物导致的后鼻滴流由此也可能诱发患者的苦味和不适味道体验。ukai等(美国专利us6,576,677)披露了聚乙烯吡咯烷酮和/或交联聚维酮在掩蔽苦味药物，包括氮卓斯汀的味道中的应用。
5、cn104173352a公开了一种氮卓斯汀盐酸盐的药物组合物，该组合物呈现非水的呈凝胶状，具体稳定的化学性质、低的刺激性、可用于过敏性季节性鼻炎和过敏性常年性鼻炎、和/或可用于治疗其它与过敏性和非过敏性疾病相关的症状例如过敏性和/或接触性皮炎等。cn104173286b公开了一种氮卓斯汀的液体组合物，可以使用适宜的药剂包装形式，以便以常规的搽剂或者喷雾剂提供给临床使用。
6、滴眼液制备容易，成本低廉，便于使用，患者不易产生依从性，但滴眼液存在生物利用度低，需要长期频繁给药，同时眼睛生理结构具有特殊性，正常的泪液容量约为7μl，不眨眼的容量约30μl，通常1滴滴眼液约50-70μl，多数药液从眼部溢出损失，加之泪液对眼液的稀释，影响了用药效果。原位凝胶技术及其新辅料的应用正在提升眼部用药的效果。温敏型原位凝胶( thermosensi-tive in situ gel) 常温下呈液态，给药后可立即在用药部位转为非化学交联半固体凝胶，延长药物作用时间，成为提升药效的重要技术。
7、别海燕等（中国新药杂志，2016年，第25卷，第8期，第954-960页）报道了以泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和羟丙基甲基纤维素为辅料，冷溶法制备盐酸氮卓斯汀温敏型原位凝胶滴眼液，并考察了各辅料的用量比对滴眼液胶凝温度（温度敏感性）的影响。对于滴眼液的药物释放、生物相容性、稳定性等并未过多考察。cn102283799b公开了一种阿奇霉素凝胶型滴眼液，采用泊洛沙姆407作为凝胶基质，用于调节凝胶温度。目前尚未有温敏型的氮卓斯汀滴眼液上市。
8、因此，开发一种具有良好生物相容性和稳定性的氮卓斯汀滴眼液具有良好的社会价值和市场价值。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种盐酸氮卓斯汀滴眼液，其中包含：盐酸氮卓斯汀、凝胶基质、防腐剂、等渗调节剂、环糊精类辅料和注射用水；
2、所述凝胶基质为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素和羧甲基壳聚糖；
3、原料组成以重量百分比计包括：盐酸氮卓斯汀0.1%-5%、泊洛沙姆407为5%-30%、泊洛沙姆188为1%-10%、羟丙基甲基纤维素0.1%-5%、羧甲基壳聚糖0.1%-5%、防腐剂0.1%-3%、等渗调节剂0.1%-8%、环糊精类辅料0.1%-3%，余量为注射用水。
4、优选地，原料组成以重量百分比计包括：盐酸氮卓斯汀0.1%-0.5%、泊洛沙姆407为16%-20%、泊洛沙姆188为3%-5%、羟丙基甲基纤维素0.1%-1%、羧甲基壳聚糖0.5%-1.5%、防腐剂0.1%-1%、等渗调节剂1%-3%、环糊精类辅料0.1%-1%，余量为注射用水。
5、优选地，原料组成以重量百分比计包括：盐酸氮卓斯汀0.1%-0.4%、泊洛沙姆407为17%-19%、泊洛沙姆188为3.5%-4.5%、羟丙基甲基纤维素0.4%-0.5%、羧甲基壳聚糖0.6%-1.2%、防腐剂0.3%-0.4%、等渗调节剂1.2%-2.0%、环糊精类辅料0.1%-0.5%，余量为注射用水。
6、优选地，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、硫柳汞中的一种或多种。
7、优选地，所述等渗调节剂选自氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇中的一种或多种；更优选为氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的一种或多种。
8、优选地，所述环糊精类辅料选自β-环糊精、二甲基β环糊精、羟丙基β环糊精中的一种或多种，更优选为β-环糊精。
9、优选地，所述滴眼液是温度敏感型的。
10、优选地，所述滴眼液的凝胶化温度为30-32℃。
11、制备温度敏感型点眼液的难点主要包括以下几个方面：1.温度敏感性控制：温敏型点眼液需要在特定温度下发生相变，从液态转变为凝胶态。制备过程中需要精确控制聚合物的浓度和比例，以确保在体温（约35℃）下发生相变。当前采用较多的温敏型基质，如泊洛沙姆407（p407）和泊洛沙姆188（p188）的浓度对相变温度有显著影响，需要通过优化实验确定最佳浓度。2.药物释放控制：温敏型点眼液需要在眼部实现药物的持续稳定释放。不同药物成分的释放规律可能不同，需要通过体外溶蚀动力学研究来优化配方，以实现有效成分的持续、稳定释放。3.生物相容性和安全性：由于点眼液直接接触眼部，其生物相容性和安全性至关重要。需要选择适合眼部使用的温敏凝胶基质。4.制剂的稳定性：温敏型点眼液在储存和使用过程中需要保持稳定，不发生降解或变质。5.制剂的流动性和铺展性：温敏型点眼液在非生理状态下为液体，需要在结膜囊内受到温度影响而发生溶胶-凝胶相变，转变为黏稠凝胶，显著延长药物与角膜的滞留时间。泪液分泌和眨眼反射会使眼睑不断混合凝胶与泪液造成凝胶溶蚀。综上所述，制备温敏型点眼液需要综合考虑温度敏感性、药物释放、生物相容性、稳定性、流动性等多方面因素，这些因素共同构成了制备过程中的主要难点。
12、因此，虽然现有技术报道了一些温敏型的滴眼液，然而由于活性成分的不同，其在眼内的活性释放以及稳定性等均不同，直接借鉴现有技术的配方对盐酸氮卓斯汀并不适用，还需要经过大量的实验，对配方进行优化改进。本发明参考现有技术报道的盐酸氮卓斯汀温敏型凝胶的制备方法时（中国新药杂志，2016年，第25卷，第8期，第954-960页），发现当制剂中添加了其他辅料后，防腐剂（例如苯扎氯铵、三氯叔丁醇等），以及等渗剂（如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠等）、β-环糊精后，滴眼液的凝胶温度变化很明显，在文献报道的比例下，难以在眼球温度下实现凝胶化，这可能是其他辅料的添加，导致滴眼液的成分发生变化，进而影响其凝胶功能的实现。
13、本发明的发明人经过大量的创造性劳动，提供一种盐酸氮卓斯汀滴眼液，其具有良好的温度敏感的特性，在眼球表面温度下（32-33℃）能实现凝胶化，而在室温下（25℃左右）为液体形态；同时本发明的滴眼液具有良好的稳定性，便于贮存。
14、羧甲基壳聚糖作为药用辅料，可与药物配伍制成滴眼液等制剂。由于其粘度高，可以延长药物在眼内的停留时间，增强抗菌作用。然而，发明人意外地发现，在制备本发明的温敏型滴眼液时，加入少量羧甲基壳聚糖，不仅有助于凝胶的形成，而且还能够提高滴眼液的药物稳定性，这是预料不到的。分析其原因，可能是羧甲基壳聚糖具有两亲性，能发生自组装，形成纳米胶束，起到凝胶和稳定的效果。本发明为临床提供了一种使用方便、稳定性好的温度敏感型滴眼液。