本发明涉及用于递送细胞毒性剂的抗体-药物缀合物。具体地，本发明涉及用于将抗有丝分裂剂递送到癌细胞的抗体-药物缀合物。
背景技术：
1、抗体-药物缀合物可用于各种目的，例如，可用作诊断试剂、治疗剂（例如，抗原靶向治疗剂）等。现有药物抗体缀合技术可能面临各种挑战。例如，将所关注部分（例如，检测部分、药物部分等）与靶分子（例如，用于抗体-药物缀合物的抗体）缀合的反应可能效率低和/或选择性低（例如，在靶分子的各个位置（例如，抗体的各种氨基酸残基）处缀合），并且产物缀合物组合物通常是高度异质的，包括多个单独的缀合物类型，每个单独的缀合物类型独立地具有其自己的拷贝数的所关注部分、缀合位置（例如，蛋白质的不同氨基酸残基）等。
2、用于递送用于将细胞毒性剂递送到癌细胞的经批准的抗体药物缀合物包括padcev（恩弗妥单抗维多汀（enfortumab vedotin））是adcetris（本妥昔单抗维多汀（brentuximab vedotin）），两者都可用于递送单甲基奥瑞他汀e（mmae）。目前的药物抗体缀合技术包括通过赖氨酸残基缀合、通过还原链间二硫键缀合和通过经工程化的半胱氨酸残基缀合。图1。这些技术中的每种技术都有缺点。通过赖氨酸缀合产生广泛的药物抗体比率（dar），其中每种赖氨酸以是统计学概率标记。结果是数百万种可能的药物抗体缀合物。高dar指定容易出现cmc问题，如聚集。一些物种可能容易释放其经缀合的药物，从而产生毒性。通过还原链间二硫键缀合也产生各种抗体缀合物种。药物连接可以随时间的推移而逆转，从而释放游离药物。通过经工程化的半胱氨酸缀合的现有技术涉及广泛的抗体操纵或工程化。
3、需要具有可预测的dar和不会使经缀合的药物“泄漏”的缀合位点的药物抗体缀合物，并且不需要广泛的抗体工程化。本公开满足了所述需要并且具有另外的优点。
技术实现思路
1、本发明涉及用于产生具有高度同质性的缀合物的位点特异性抗体缀合。
2、在一实施例中，提供了一种化合物，其具有式（r-i）的结构：
3、lg-rg-lrm-moi，
4、（r-i）
5、或其盐，其中：
6、lg是包括与本妥昔单抗或其生物类似的类似物结合的靶结合部分的基团，
7、rg是反应性基团；
8、lrm是包括
9、
10、的连接基团；并且
11、moi是包括单甲基奥瑞他汀d（mmad）、单甲基奥瑞他汀e（mmae）或单甲基奥瑞他汀f（mmaf）的所关注部分。
12、在另一个实施例中，提供了一种制备药剂的方法，所述药剂具有式（p-i）的结构：
13、p-(lpm-moi)2，
14、（p-i）
15、或其盐，其中：
16、p是本妥昔单抗部分或其生物类似的类似物；
17、每个lpm是包括
18、
19、的连接基团；并且
20、每个moi是包括单甲基奥瑞他汀d（mmad）、单甲基奥瑞他汀e（mmae）或单甲基奥瑞他汀f（mmaf）的所关注部分。
21、所述方法可以包括以下步骤：
22、（1）使本妥昔单抗或其生物类似的类似物与反应配偶体接触，所述反应配偶体具有式（r-i）的结构：
23、lg-rg-lrm-moi，
24、（r-i）
25、或其盐，其中：
26、lg是包括与本妥昔单抗或其生物类似的类似物结合的靶结合部分的基团，
27、rg是反应性基团；
28、lrm是包括
29、
30、的连接基团；
31、moi是包括单甲基奥瑞他汀d（mmad）、单甲基奥瑞他汀e（mmae）或单甲基奥瑞他汀f（mmaf）的所关注部分；以及
32、（2）形成具有式（p-i）的结构的药剂。
33、在另一个实施例中，提供了一种药剂，其具有式（p-i）的结构：
34、p-(lpm-moi)2，
35、（p-i）
36、或其盐，其中：
37、p是本妥昔单抗部分或其生物类似的类似物；
38、每个lpm是包括
39、
40、的连接基团；并且
41、每个moi是包括单甲基奥瑞他汀d（mmad）、单甲基奥瑞他汀e（mmae）或单甲基奥瑞他汀f（mmaf）的所关注部分。
42、在另一个实施例中，提供了一种制备药剂的方法，所述药剂具有（p-ii）的结构：
43、p-(nh-lpm-moi)2，
44、（p-ii）
45、其中：
46、p-nh是本妥昔单抗部分或其生物类似的类似物，所述本妥昔单抗部分或其生物类似的类似物包括具有端基nh的赖氨酸残基；
47、lpm是包括
48、
49、的连接基团；并且
50、moi是或包括单甲基奥瑞他汀d（mmad）、单甲基奥瑞他汀e（mmae）或单甲基奥瑞他汀f（mmaf）。
51、所述方法可以包括以下步骤：
52、（1）提供本妥昔单抗或其生物类似的类似物，所述本妥昔单抗或其生物类似的类似物具有结构p-(nh2)2，其中每个nh2是赖氨酸残基的末端氨基；以及
53、（2）使p-(nh2)2与反应配偶体接触，所述反应配偶体具有式（r-i）的结构：
54、lg-rg-lrm-moi，
55、（r-i）
56、或其盐，其中：
57、lg是包括与本妥昔单抗或其生物类似的类似物结合的靶结合部分的基团，
58、rg是反应性基团；
59、lrm是包括
60、
61、的连接基团；并且
62、moi是所关注部分单甲基奥瑞他汀d（mmad）、单甲基奥瑞他汀e（mmae）或单甲基奥瑞他汀f（mmaf）。
63、在另一个实施例中，提供了一种药剂，其具有（p-ii）的结构：
64、p-(nh-lpm-moi)2，
65、（p-ii）
66、其中：
67、p-nh是本妥昔单抗或其生物类似的类似物，所述本妥昔单抗或其生物类似的类似物包括具有端基nh的赖氨酸残基；
68、lpm是包括
69、
70、的连接基团；并且
71、moi是包括单甲基奥瑞他汀d（mmad）、单甲基奥瑞他汀e（mmae）或单甲基奥瑞他汀f（mmaf）的所关注部分。
72、在一实施例中，提供了一种化合物，其具有式（r-i）的结构：
73、lg-rg-lrm-moi，
74、（r-i）
75、或其盐，其中：
76、lg是包括与本妥昔单抗或其生物类似的类似物结合的靶结合部分的基团，
77、rg是反应性基团；
78、lrm是包括
79、
80、的连接基团；并且
81、moi是包括包含单甲基奥瑞他汀d（mmad）、单甲基奥瑞他汀e（mmae）或单甲基奥瑞他汀f（mmaf）的所关注部分，
82、其中本妥昔单抗包括igg重链，所述igg重链包括k246或k248，并且
83、其中所述靶结合部分被配置成与本妥昔单抗结合，以使所述反应性基团接近本妥昔单抗igg重链的k246或k248，从而使得k246或k248与所述反应性基团之间能够发生反应，所述反应使得包括lrm-moi的部分与k246或k248连接，并且使得从所述化合物中排出所述含有靶结合部分的基团。
84、lg-rg可以是。
85、moi可以包括。
86、在另一个实施例中，提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的霍奇金淋巴瘤（hodgkin lymphoma）的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的以上所述的药剂。
87、在另一个实施例中，提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的系统型间变性大细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的以上所述的药剂。
88、在另一个实施例中，提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的以上所述的药剂。
89、在另一个实施例中，提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的表达cd30的蕈样肉芽肿的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的以上所述的药剂。
90、在另一个实施例中，提供了一种治疗需要此类治疗的受试者的皮肤t细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用药学有效量的以上所述的药剂。
91、在另一个实施例中，提供了一种选择性地靶向受试者的表达cd30抗原的肿瘤细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用以上所述的药剂。
92、在另一实施例中，提供了一种组合物，其包括：
93、第一化合物，所述第一化合物具有式（p-ii）的结构：
94、p-n-lpm-moi（p-ii）
95、其中：
96、p-n是本妥昔单抗或其生物类似的类似物，所述本妥昔单抗或其生物类似的类似物包括赖氨酸残基；
97、lpm是包括
98、
99、的连接基团；并且
100、moi是包括单甲基奥瑞他汀d（mmad）、单甲基奥瑞他汀e（mmae）或单甲基奥瑞他汀f（mmaf）的所关注部分；以及
101、第二化合物，所述第二化合物具有以下结构：
102、lg-oh（lg-i）
103、其中lg是包括与本妥昔单抗或其生物类似的类似物结合的靶结合部分的基团。
104、所述组合物可以进一步包括：
105、第三化合物，所述第三化合物具有式（r-i）：
106、lg-rg-lrm-moi（r-i）
107、lg是包括与本妥昔单抗或其生物类似的类似物结合的靶结合部分的基团，所述基团与式（lg-i）中的lg相同；
108、rg是反应性基团；
109、lrm是连接基团，所述连接基团与式（p-ii）中的lrm相同；并且
110、moi是所关注部分，所述所关注部分与式（p-ii）中的moi相同；以及
111、第四化合物，所述第四化合物具有式（r-iii）：
112、ho-rg-lrm-moi（r-iii）
113、或其组合。