本发明涉及如本文所述和定义的通式(i)的取代的氨基噻唑化合物，制备所述化合物的方法，可用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为单独的药剂或与其他活性成分结合用于制备用来治疗或预防疾病的药物组合物的用途，所述疾病特别是二酰基甘油激酶ζ(dgkzeta，dgkζ)调节的疾病。通式(i)的化合物抑制dgkζ，并由此增强t细胞介导的免疫应答。这是一种新的策略，利用患者自身的免疫系统来克服许多肿瘤性疾病(分别是癌症)所利用的免疫逃避策略，并由此增强抗肿瘤免疫。此外，所述化合物特别用于治疗疾病例如病毒感染或伴随免疫应答失调的病症或与dgkζ信号传导异常相关的其他疾病。本发明还涉及通式(i)的化合物在制备用于增强t细胞介导的免疫应答的药物组合物中的用途。本发明还涉及通式(i)的化合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。本发明还涉及通式(i)的化合物在制备用于治疗或预防病毒感染、淋巴增生性疾病、哮喘、眼部疾病和2型糖尿病/胰岛素抵抗的药物组合物中的用途。
背景技术：
1、二酰基甘油激酶(dgk)代表催化膜脂sn-1,2二酰基甘油(dag)磷酸化形成磷脂酸(pa)的酶家族(t.o.eichmann和a.lass,cell.mol.life sci.2015,72,3931-3952)。在t细胞中，在激活磷脂酶c的γ1异构体(plcγ1)以及将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(pip2)裂解成dag和另外的第二信使肌醇1,4,5-三磷酸(ip3)之后，在t细胞受体(tcr)的下游形成dag(s.krishna和x.-p.zhong,front.immunol.2013,4,178)。但是，ip3在促进钙从内质网释放是重要的，dag与在tcr信号转导中重要的其他蛋白质如蛋白激酶cθ(e.j.quann等人,nat.immunol.2011,12(7),647-654)和ras活化蛋白rasgrp1(s.krishna和x.-p.zhong,front.immunol.2013,4,178)相互作用。尽管已知在t细胞内存在dgk的三种异构体【dgkα(dgkalpha)、dgkδ(dgkdelta)和dgkζ(dgkzeta)】，但只有两种(dgkα和dgkζ)被认为在促进tcr下游的dag代谢中起重要作用(r.p.joshi和g.a.koretzky,int.j.mol.sci.2013,14(4),6649-6673)。
2、通过种系缺失或使用化学抑制剂靶向t细胞中dgkζ的活性，导致t细胞下游增强和持续的信号转导，如通过下游分子(例如细胞外信号相关激酶1/2(erk1/2)和nfκb)的延长磷酸化来评估(x.-p.-zhong等人,nat.immunol.2003,4,882-890；b.a.olenchock等人,nat.immunol.2006,7(11),1174-1181；m.j.riese等人,j.biol.chem.2011,286,5254-5265；e.m.wesley等人,immunohorizons 2018,2(4),107-118)。
3、t细胞中dgkζ的缺失导致增强效应细胞因子(例如il2、ifnγ)的产生并增强增殖(x.-p.zhong等人,nat.immunol.2003,4,882-890；baolenchock等人,nat.immunol.2006,7(11),1174-1181；e.m.riese等人,j.biol.chem.2011,286,5254-5264)。
4、与对照相比，接种c1498.siy白血病细胞后，过继转移缺失dgkζ的t细胞可降低白血病负担。此外，缺失dgkζ的t细胞至少部分抵抗pd1介导的抑制信号(w.jing等人,cancerres.2017,77(20),5676-5686)。此外，在原位肿瘤注射胰腺肿瘤模型后，与对照相比，缺失dgkζ的小鼠具有减小的肿瘤尺寸(e.m.wesley等人,immunohorizons,2018,2(4),107-118)。此外，s.wee等人给c57bl/6小鼠接种了多种同源肿瘤细胞系——mc38结肠癌、b16f1黑色素瘤和c1498白血病——并在存在或不存在抗pd1治疗的情况下分析了缺失dgkζ的小鼠之间的存活率和肿瘤生长情况。dgkζ-/-小鼠在三种模型系统中抑制了皮下植入肿瘤细胞的生长，并且dgkζ-缺失和抗pd1的结合在肿瘤控制中起到了加成作用(s.wee等人,proceedings of the american association for cancer research annual meeting2019；cancer res.2019,79(13suppl):abstract nr 936)。
5、这些发现表明，dgkζ可作为增强t细胞抗肿瘤活性的有用靶标。
6、此外，与野生型car t细胞相比，过继转移的缺失dgkζ的car(嵌合抗原受体)-t细胞在治疗小鼠间皮瘤(m.j.riese等人,cancer res.2013,73(12),3566-3577)和胶质母细胞瘤异种移植小鼠模型与dgkα敲除结合(i.-y.jung等人,cancer res.2018,78(16),4692-4703)方面表现出增加的疗效。
7、此外，与野生型小鼠相比，dgkζ-缺失的小鼠对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的免疫应答更强烈(x.-p.zhong等人,nat.immunol.2003,4,882-890)。
8、dgkζ也与自然杀伤(nk)细胞有关。在通过多种激活受体刺激后，来自缺失dgkζ的小鼠的nk细胞以erk-依赖性方式显示出增加的细胞因子产生和脱粒。此外，它们对肿瘤细胞系具有改善的细胞毒性功能。(e.yang等人j.immunol.2016,197(3),934-41.)
9、除了免疫细胞调节外，dgkζ还在癌症中发挥作用，介导包括增殖、凋亡、存活、侵袭和致瘤性，例如在骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤和白血病模型中的癌细胞进展的许多方面(w.yu等人,front.oncol.2019,8:655；k.cai等人,bmc cancer 2014,14:208；j.diao等人,mol.neurobiol.2016；53,5425-35；h.li等人pharmazie 2019,74(7):418-422)。
10、此外，dgkζ敲除减少了小鼠气道炎症和气道高反应性，还通过阻断t辅助细胞2(th2)分化减少了体外人气道样本的支气管收缩(b.a.singh等人,sci.signal.2019,12:eaax3332)。
11、综上所述，这些研究的结果表明，抑制t细胞和肿瘤细胞中的dgkζ活性可在对病原体和肿瘤产生更强烈的免疫应答以及改善th2驱动的(自身)免疫疾病(重新平衡免疫-系统)方面被证明是有价值的。
12、此外，抑制dgkα有潜力逆转发生在x-连锁淋巴组织增生性疾病(xlp-1)患者中的威胁生命的epstein-barr病毒(ebv)相关的免疫病理学(e.ruffo等人,sci.transl.med.2016,8:(321):321ra7；s.velnati等人,eur.j.med.chem.2019,164,378-390)。基于潜在的作用方式，可以假设抑制dgkζ会产生类似的效果。
13、dgkα-抑制剂ii(r59949)可以在氧诱导视网膜病变模型中抑制视网膜新生血管并保护视网膜星形胶质细胞(l.yang等人,j.mol.neurosci.2015,56,78-88)。此外，基于潜在的作用方式，可以假设抑制dgkζ会产生类似的效果。
14、在敲除dgkζ的小鼠中，显示出dgkζ缺失增加了对胰岛素抵抗的保护(b.benziane等人,j.lipid res.2017,58(12),2324-2333)。
15、总之，抑制dgkζ活性在直接靶向肿瘤以及解决病毒感染、淋巴增生性疾病、哮喘、眼部疾病和2型糖尿病/胰岛素抵抗方面具有治疗潜力。
16、现有技术
17、wo2020/006016和wo2020/006018描述了萘啶酮化合物作为t细胞活化剂，其抑制dgkα和/或dgkζ的活性，用于治疗病毒感染和增殖性疾病，如癌症。wo2021/041588描述了吡啶并嘧啶酮基(pyridopyrimidinonyl)化合物作为t细胞活化剂，其抑制dgkα和/或dgkζ的活性，用于治疗病毒感染和增殖性病症，如癌症。
18、以与噻唑核心的c-2连接的取代的氨基为特征的2,4,5-三取代的三唑衍生物已经在公开的专利申请中在各种技术背景中公开，但在dgk抑制的背景中没有公开。
19、wo 2014/181287公开了杂环化合物作为白细胞介素17和肿瘤坏死因子α的抑制剂。
20、wo 2014/173904公开了具有抗菌活性的化合物。
21、wo 2009/149054公开了用于治疗或预防登革热感染的小分子抑制剂。
22、wo 2007/130075公开了氨基噻唑衍生物作为人硬脂酰-coa去饱和酶抑制剂。
23、wo 2012/064715公开了与热休克转录因子激活化合物及其靶点有关的组合物和方法。
24、wo 2005/103022公开了取代的噻唑和嘧啶衍生物作为黑皮质素受体调节剂。
25、cn 106109467公开了芳香化合物(包括噻唑类)在耐吡嗪酰胺结核病治疗中的医药用途。
26、wo 2015/199206公开了衍生自六元环的化合物作为trpv4抑制剂。
27、wo 2015/046193公开了芳香杂环胺衍生物作为trpv4抑制剂。
28、cn 103159695公开了可抑制人类免疫缺陷(hiv)病毒复制并对耐药hiv病毒株有效的噻唑类化合物。
29、wo 2013/056684公开了噻唑衍生物作为二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)抑制剂。
30、wo 2013/033037公开了各种化学型的化合物，尤其是噻唑衍生物，作为抗朊病毒(antiprion)化合物。
31、wo 2012/075393公开了各种化学型的化合物，尤其是噻唑衍生物，作为蛋白酶体降解的活化剂。
32、jp 2011032254公开了各种化学型的化合物，尤其是噻唑衍生物，作为害虫防治剂。
33、wo 2009/041790公开了2,4,5-三取代噻唑衍生物作为鞘氨醇磷酸胆碱(spc)受体的抑制剂用于治疗炎症性疾病。
34、wo 2008/090382公开了噻唑和噁唑衍生物用于治疗朊病毒疾病、癌症和中枢神经系统病况以及用于调节干细胞。
35、wo 2007/022415公开了用于治疗神经退行性疾病的取代的2-氨基噻唑。
36、wo 2006/122011公开了用于治疗病毒感染，特别是丙型肝炎病毒感染的噻唑类化合物和方法。
37、wo 2006/078287公开了各种5元杂芳烃的衍生物，尤其是噻唑类，作为磷酸二酯酶4b的抑制剂。
38、wo 2005/102318、wo 2005/102325、wo 2005/102326、wo 2005/102346、wo 2005/102455、wo 2005/112920、wo 2005/115304、wo 2005/115385都涉及各种化学型(包括2-氨基噻唑衍生物)的c-kit抑制剂，及其各种用途。
39、ep 1543824和us2005/0137239公开了噻唑衍生物来抗糖化(counterglycation)。
40、wo 2004/014884公开了噻唑衍生物作为神经肽y受体配体。
41、wo 2019/133445公开了氨基噻唑衍生物作为vanin-1的抑制剂。
42、wo 2021/043966公开了取代的五元含氮杂芳基化合物作为nod样受体(nlr)家族、含热蛋白结构域的蛋白3(nlrp3)的抑制剂。
43、2,4,5-三取代的三唑衍生物在结构上与本发明的化合物有关，然而在结构上不同，也已公开于若干科学出版物中。
44、d.kikelj和u.urleb,science of synthesis(2002),11,627-833，是一篇关于噻唑类化合物合成的综述。到目前为止，所公开的大多数具体化合物，除了与本发明的化合物具有共同的噻唑核心外，在结构上与这些化合物不同。在其中公开的若干单独的化合物，即在第651、681-683和719页公开的那些，并包括{4-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}(苯基)甲酮，在结构上与本发明的化合物有关，然而在结构上不同。
45、在结构上与本发明的化合物相关，然而结构上不同的2,4,5-三取代的三唑衍生物也已公开于若干期刊文章中。
46、下面列出的期刊文章，其也公开了一些在结构上与本发明化合物有些相关但结构上不同的化合物，没有一篇公开了在其中公开的化合物的药学应用的治疗。
47、s.titus等人，tetrahedron lett.2014,55,5465-5467，公开了4-肼基噻唑衍生物的四组分合成。
48、t.n.birkinshaw等人，j.chem.soc.perkin trans.1,1988,2209-2212,公开了对5-酰基和5-亚硝基-2-(n,n-二取代的氨基)噻唑的光谱测定和化学研究。
49、r.a.funnell等人，j.chem.soc.perkin trans.1,1987,2311-2315公开了一项关于异构2-(n,n-二取代的氨基)噻唑-5-基酮的形成的研究。
50、j.c.brindley等人，j.chem.soc.perkin trans.1,1987,1153-1158公开了n'-取代的n-酰基和n-亚氨基(imidoyl)硫脲转化为2-(n,n-二取代的氨基)噻唑-5-基酮的过程。
51、g.d.meakins等人，j.chem.soc.chem.comm.1984,837-838，公开了一个出乎意料地产生5-苯甲酰基-4-甲基-2-(n-甲基-n-苯基氨基)噻唑的化学反应。
52、k.akiba等人，tetrahedron lett.1975,7,459-462，公开了通过4-芳基-3-芳基亚氨基-5-亚氨基-1,2-4-噻二唑烷(也称为hector's碱)和乙炔的1,3-环加成合成某些2-芳基氨基噻唑。
53、最后，在数据库化学文摘注册(cas)中公开了在结构上与本发明的化合物有些相关但结构不同的三个结构，均无参考文献且无技术申请，具有cas注册号1349635-19-3、1349215-57-1和1348293-02-6。
54、然而，现有技术并未记载：
55、如本文所述和定义的本发明的通式(i)的特定取代的氨基噻唑化合物，即具有带有以下的2-氨基噻唑核的化合物：
56、连接到c-5的任选取代的苯甲酰基或6元杂芳酰基，
57、连接到c-4的-nh2或甲基，
58、以及(i)任选取代的苯基或5或6元杂芳基和(ii)被基团-s(＝o)2-nh2或特别是-c(＝o)-nh2侧向取代的烷基，(i)和(ii)均连接到与c-2连接的氮原子上，所述侧向取代的烷基对于有效抑制dgkζ是必不可少的，如下文比较实验中所示，
59、或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、盐或它们的混合物，如本文所述和定义的，并且在下文中称为“通式(i)的化合物”或“本发明的化合物”,
60、或它们的药理活性。
61、wo 2021/028382，涉及根据式(i)和摘要的不同化学型([1,2,4]三唑并[1.5-c]喹唑啉-5-胺化合物),公开了单一化合物名称n2-(4-氨基-5-苯甲酰基-1,3-噻唑-2-基)-n2-(3-甲基苯基)丙氨酰胺，没有提供合成方案(protocol)，也没有涉及所述化合物名称的生物数据。
62、期望提供具有预防和治疗性质的新化合物。
技术实现思路
1、因此，本发明的目的是提供用于以t细胞免疫刺激或免疫修饰方式用于dgkζ调节病症的预防和治疗用途的化合物和包含这些化合物的药物组合物。dgkζ调节的病症包括伴有失调的免疫应答的病症，特别是在癌症、自身免疫疾病、病毒感染以及与异常dgkζ信号传导相关的其他病症中的免疫学抑制的肿瘤微环境中。所述化合物可作为单一药剂(soleagent)使用或与其他活性成分结合使用。
2、现已发现，本发明的化合物具有出乎意料和有利的性质，并且这构成了本发明的基础。
3、特别地，已经出乎意料地发现本发明的化合物有效抑制dgkζ蛋白并由此增强t细胞介导的免疫。因此，它们提供用于治疗哺乳动物(包括人)疾病，特别是癌症的新结构，并因此可用于治疗或预防过度增殖性疾病，例如癌症。