本发明涉及中药，具体涉及一种改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物及其制备方法与应用。
背景技术：
1、胃癌是一种发生于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤。尽管靶向治疗和免疫治疗等新型药物的应用，使现有综合疗法能够将部分胃癌患者的生存期延长至1年以上，但胃癌的复发转移率仍处于较高水平。同时，放、化疗及手术治疗引发的多系统不良反应和后遗症，严重损害患者的生活质量。突破这一治疗困境，亟需探索更优化的胃癌治疗策略。
2、近年来随着免疫学发展，越来越多研究表明肿瘤进展与肿瘤免疫微环境有关。肿瘤免疫微环境是由间质细胞和免疫细胞沿细胞外基质建立的相互作用的复杂网络，其中免疫细胞、基质细胞及细胞因子均可与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤发生发展与免疫治疗应答。肿瘤相关巨噬细胞作为肿瘤微环境中浸润最丰富的免疫细胞，具有高度可塑性：经典激活的m1型巨噬细胞（促炎、抗肿瘤）和替代激活的m2型巨噬细胞（免疫抑制、促肿瘤）通过动态极化转换调控肿瘤进展与治疗应答。在胃癌微环境中，肿瘤相关巨噬细胞通过分泌多种细胞因子促进胃癌细胞增殖、侵袭与迁移，并对胃癌细胞的免疫调节、代谢、耐药性起关键调控作用。值得注意的是，巨噬细胞从m1向m2表型转化是恶性癌症进展的关键特征。因此，靶向tam极化有望成为极具潜力的胃癌治疗策略。
3、中医药在改善肿瘤微环境的“整体性、平衡性、多系统、多靶点”中的独特优势正受到研究者们广泛关注，其协同调控多信号通路的能力，为胃癌的综合干预提供了新思路。将肿瘤免疫微环境与中医药相结合，可从新的微观角度揭示中医辨证论治胃癌的机制。研究中药复方对肿瘤相关巨噬细胞表型极化的影响，将中医的整体观念与现代精准医疗概念相结合，也为防治胃癌开辟了新的思路。
技术实现思路
1、发明目的：本发明的目的是针对现有技术在胃癌治疗中存在的不足，提供了一种改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物及其制备方法与应用。该组合物基于中医“益气健脾、化瘀解毒”治则，通过独特的君臣佐使配伍，不仅能够直接抑制肿瘤细胞，更关键的是可通过特异性增强蛋白磷酸酶2a（protein phosphatase 2a, pp2a）酶活性，进而调节pi3k/akt/nf-kb信号通路，重编程肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,tams）极化，改善免疫抑制微环境。
2、技术方案：本发明的目的是通过如下的方案实现的：
3、一种改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物，由下述重量份配比的原料制备而成：炙黄芪10-20重量份、党参10-20重量份、炒白术5-15重量份、炒白芍5-15重量份、当归5-15重量份、茯苓5-15重量份、法半夏5-15重量份、陈皮4-8重量份、木香3-8重量份、砂仁1-5重量份、三棱5-15重量份、莪术5-15重量份、石见穿20-40重量份、白花蛇舌草20-40重量份、炙甘草3-8重量份。
4、所述改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物，由下述重量份配比的原料制备而成：炙黄芪15重量份、党参15重量份、炒白术10重量份、炒白芍10重量份、当归10重量份、茯苓10重量份、法半夏10重量份、陈皮6重量份、木香6重量份、砂仁3重量份、三棱10重量份、莪术10重量份、石见穿30重量份、白花蛇舌草30重量份、炙甘草5重量份。
5、所述改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物，中药组合物的制备方法为：按重量份数取中药原料，加水浸泡30-60分钟，煎煮提取2次，第一次加水量为药物重量的10-12倍，煎煮20-25分钟，煎煮结束后，取出煎汁，过滤取滤液。药渣加药物重量的8-10倍水，进行二煎，煎煮15-20分钟，过滤，取滤液，合并两次煎汁，浓缩，制备成干浸膏，添加辅料，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂中的一种。
6、所述改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物，中药组合物的制备方法为：按重量份数取中药组合物，加水浸泡30-60分钟，煎煮提取2次，双层纱布过滤，合并两次滤液，取滤液浓缩至浓缩至1.8g/ml生药量浓度，使用冷冻干燥机将过滤后的药液制备成冻干粉，将其密封置于-20°c冰箱保存以备用。
7、所述改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物，中药组合物的制备方法为：按重量份数取中药组合物，加水浸泡30-60分钟，煎煮提取2次，第一次加水量为药物重量的10-12倍，煎煮20-25分钟，煎煮结束后，取出煎汁，过滤取滤液。药渣加药物重量的8-10倍水，进行二煎，煎煮15-20分钟，过滤，取滤液，合并两次煎汁，浓缩，制备成为汤剂、合剂中的一种。
8、所述改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物在制备治疗胃癌中的应用。
9、所述改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物在制备治疗胃癌中的应用，所述的中药组合物通过调控pp2a酶活性，介导pi3k/akt/nf-κb通路调节肿瘤相关巨噬细胞极化。
10、所述改善肿瘤免疫微环境抑制胃癌的中药组合物在制备治疗胃癌中的应用，所述的中药组合物通过调控胃癌免疫微环境抗胃癌细胞增殖、迁移，促进其凋亡，并逆转上皮间质转化进程。
11、有益效果
12、历代中医古籍中并无“胃癌”病名，但根据其临床表现，胃癌的相关论述可散见于“胃反”“反胃”“噎膈”“积聚”“胃脘痛”等疾病范畴。胃癌病因病机涉及正气内虚、六淫外邪、饮食不节、情志不遂、忧思过度等因素，“痰”“瘀”“毒”等病理产物为患，涉及肝肾等多个脏腑功能失调，脾虚为本，瘀毒为患，总属本虚标实。脾虚为胃癌病机根本，故可从脾论治，而“益气健脾、化瘀解毒”可为其治疗大法。本发明所提供的一种调控胃癌免疫微环境治疗胃癌的中药组成物，以“脾虚瘀毒”病机理论为依据，其组方由炙黄芪、党参、炒白术、炒白芍、当归、茯苓、法半夏、陈皮、木香、砂仁、三棱、莪术、石见穿、白花蛇舌草、炙甘草组成，其创新性在于构建了“益气健脾（治本）、化瘀散结（治标）、清热解毒（抗癌）”三重协同的中医治则体系。方中以炙黄芪、党参为君，重在健脾扶正，固护后天之本；以炒白术、茯苓、陈皮、法半夏为臣，燥湿健脾，理气和胃，助君药强健中焦运化；佐以三棱、莪术破血行气、化瘀消积，以治标实，同时配伍石见穿、白花蛇舌草清热解毒、现代药理证实其直接抗肿瘤活性，直达病所；当归、炒白芍养血活血，缓急止痛；使以炙甘草调和诸药。全方遵循“扶正不留邪，祛邪不伤正”的原则，君臣佐使配伍严谨，针对胃癌“脾虚为本、瘀毒互结”的核心病机，形成了多途径、多靶点的整体治疗优势。其配伍原则和用药强度均与治疗胃病的普通处方有本质区别：本发明中药组合物在健脾益气的基础上，创造性地加入了大量破血攻坚和清热解毒抗癌药物，扶正与祛邪并重，其治疗目标和用药思路与普通胃病处方有根本性差异；各药味之间存在精巧协同与制约关系，如三棱、莪术等破血药易伤正气，石见穿、白花蛇舌草寒凉易伤脾胃。但本方中，大量的健脾益气药和甘草恰好制约了它们的副作用，使得全方可以安全、长期地用于胃癌患者。
13、发明人结合中医理论与细胞生物学，首次发现并验证：本发明提供的中药组合物能够通过特异性增强pp2a酶活性，进而调节pi3k/akt/nf-κb信号通路，从而重编程tams，使其从促肿瘤的m2表型向抗肿瘤的m1表型极化。这一从“免疫抑制”到“免疫激活”的微环境重塑作用，体现了精准免疫调控的现代治疗理念。挽救实验进一步证实，pp2a酶的活化是该复方发挥作用的关键且不可或缺的环节，凸显了其作用机制的明确性和独特性，这是任何单一成分或已知简单组合都无法实现的全新协同效应。本发明提供的组合物通过上述机制，不仅能直接抑制胃癌细胞（mkn-45）的增殖和迁移，更能通过改善肿瘤免疫微环境这一根源性因素，协同促进肿瘤细胞凋亡、逆转上皮-间充质转化（epithelial-mes-enchymaltransition, emt）进程。体内外实验均证实，该组合物在显著抑制肿瘤生长的同时，安全性良好，未见明显毒副作用。
14、现有文献报道的多为黄芪、党参等药物对t细胞、nk细胞等免疫细胞的普遍增强作用，或对细胞因子的非特异性调节。而本发明证实的是该特定复方特异性靶向pp2a酶活性诱导肿瘤相关巨噬细胞（tams）的表型极化，将其从促瘤的m2型逆转为抗瘤的m1型。这一作用的靶点细胞和作用深度与已知的处方作用有本质区别。本发明将中医整体观与现代肿瘤免疫学相结合，为胃癌治疗提供了一种全新的、具有自主知识产权的治疗策略和药物选择，其效果远非各单味药或已知处方的简单相加所能实现，取得了预料不到的技术效果。