专利名称:包含氨基酸和植物的制剂及其在酒精解毒作用中的活性的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于饮食、食品补充剂或医学目的的制剂，更特别地，涉及包含氨基酸和ー些植物提取物的制剂或组合物及其在酒精解毒作用中的活性。本发明的组合物可被用于防护化学肝损伤、增强低氧耐受性、加快清除体内酒精量及減少缺氧环境和增强缺氧环境中的生存力。
背景技术：
已知L-鸟氨酸和瓜氨酸參与人体中至少三个重要的环形代谢途径。所述三个代谢途径分别为脲循环、柠檬酸循环和氮氧化物循环。通过采用L-鸟氨酸和瓜氨酸，可以经由相关代谢途径获得内源生物分子信使一氧化氮(NO)。人体中的血液循环系统不能在没有NO的血管舒张作用下起作用，内源NO具有调节和控制多种生理功能的作用，例如可以调节 神经突触间的能量；可以调节学习和记忆过程，等。
人体中内源NO是通过一氧化氮合成酶(NOS)催化L-精氨酸(L-Arg)分解产生的。L-Arg是人体中ー种重要的物质，除了 NO生成和參与蛋白质合成之外，L-Arg还是脲、果仁糖、胍丁胺、多胺等的前体，并且可刺激激素比如生长素和胰岛素的分泌，直接影响人体健庚。当人体处于特定应激状态下，例如处于缺氧条件下，人体中的内源NO不足，其可引起高原反应或疾病。
除了高原反应和局部缺血再灌注损伤的预防和治疗、及心脑血管系统和免疫系统的保护作用之外，L-Arg可以延长小鼠负载游泳时间和減少由无氧酵解引起的乳酸蓄积，从而产生抗疲劳功能。
然而，因为服用L-精氨酸(L-Arg)的半衰期非常短(仅仅为约I小吋)，直接补充精氨酸不能有效地增加血液和细胞中精氨酸的浓度。
已知L-瓜氨酸(L-cit)是ー种非蛋白质氨基酸，具有大量重要的生理功能，比如自由基清除、血管舒张和血压稳定作用，而且，内源精氨酸(L-Arg)和NO可以经由人体中L-cit-NO循环不断地产生，以确保明显地增加体内精氨酸水平，和同时维持较高的基础水平，因此，增强了生物体的缺氧耐受性。
L-鸟氨酸是ー种组织和细胞中存在的重要非蛋白质氨基酸，也是精氨酸、瓜氨酸及其它氨基酸代谢的前体物质。L-鸟氨酸几乎參与脲循环活化和氨解毒的全部过程，促进了氨甲酰磷酸合成酶和谷氨酰胺的合成，且增强肝脏的解毒功能；因此，L-鸟氨酸对于人体的肝细胞很重要。
參提取物来自人參的干燥的參根和根茎或者红參的根和根茎。其主要活性成分，人參提取物可以显著地保护肝细胞免于化学损伤；动物试验证实人參皂苷也可以保护脑细胞免于局部缺血-再灌注损伤，且对于动物的化学学习和记忆功能性障碍具有明显的改善作用。
银杏提取物来自银杏的银杏叶。银杏提取物可以通过降低Ca2+水平预防NO的代谢异常、防止谷氨酸神经毒性、拮抗血小板活化因子、且对于患有低氧缺血性脑病的脑组织具有保护功能、保护肝脏和具有转氨酶还原作用。
水飞蓟宾，来自水飞蓟的种子，是ー种有效的自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂，对肝脏具有保护、愈合和解毒作用。水飞蓟宾对于肝脏细胞的酶增强和膜稳定活性有助于減少和修复酒精、高脂肪饮食、烟草消耗和许多处方药物可引起的肝脏损伤。
枸杞子提取物来自宁夏枸杞的果实。枸杞子是补益肝和肾的传统中药，顔色为猩红色，味道的甜味。现代医学研究证实枸杞子包含甜菜碱、多糖、粗脂肪、粗蛋白、胡萝卜素、维生素A、维生素C、维生素BI、维生素B2、钙(C)、磷(P)、铁(Fe)、锌(Zn)、锰(Mn)、亚油酸及其它营养成分。枸杞子的提取物具有促进造血功能，和具有抗衰老、抗突变、抗肿瘤、抗脂肪肝和血糖水平降低功能。中医医生通常使用枸杞子治疗肝肾阴不足，腰膝酸痛无力、头晕、
健忘、视カ模糊、视カ减退和泪溢流、止渴、遗精及其它疾病症状对于患有肾不足的人，枸杞子无疑是ー种保健营养品。枸杞子是从古至今维护健康的最佳选择，且具有延长生命的功倉^:。
茶多酚是茶叶所包含的多酚物质的通称，包括黄烷醇类、花色素苷类、黄酮类、黄酮醇类、酚酸类等，其中黄烷醇物质(儿茶酚)是最重要的。茶多酚也称为茶鞣质或茶丹宁，其为形成茶叶的顔色、气味和香味的主要组分，也是茶叶中具有保健功能的主要组分。茶多酚具有解毒和抗辐射作用，可以有效地阻止侵入骨髓的辐射物质，且可以引起锶(Sr)90和钴(Co)60快速从体内释出，因此，其被称为辐射不可战胜的对手，构建了对人类健康有利的抗放射性损伤的防线。茶多酚具有预防脑中风、缓解肠胃紧张和辅助消化功能，并且可以清除人体多余的自由基、抑制脂质过氧化、增强免疫功能和延缓衰老。
包含草药和/或其它天然物质的某些组合物是现有技术已经已知的，其包括例如在中国国家知识产权局中医药数据库[在线];2003-10-29，漆又毛“一种药用组合物及其用途” XP002585364公开号CN 1451426，或者中国国家知识产权局中医药数据库[在线];2004-10-13，刘义国等人“橡籽冻”XP002585369 公开号为 CN1535617,以及 US 2005/019427 Al，或者中国国家知识产权局中医药数据库[在线];2005-01-26，成进学“用蛇、蜂、宏、微量元素强化中药方剂的内服功能性药剂及其生产エ艺”XP002585371公开号CN1569123中描述的组合物。某些其它组合物描述在中国国家知识产权局中医药数据库[在线];2005-11-23，蔺益民“具有解酒护肝功能的产品及制备方法和用途”XP002585357公开号CN 1698879，以及WO 99/61 038 Al ;中国国家知识产权局中医药数据库[在线]1997-12-03，夏小琳“含锌化合物和谷氨酰胺类的组合物/ 一种用于治疗胃溃疡的药物组合物”XP002585373公开号CN 1166320和DE 19929993A1或中国国家知识产权局中医药数据库[在线]1998-07-29，达瀚实业总公司“护肝酒及其生产方法”XP002585383公开号 CN 1188800 中。
然而，仍然需要治疗或减缓酒精中毒的有效安全的组合物。
发明内容
本申请人令人惊奇地发现根据本发明的制剂显示出在酒精解毒作用中令人感兴趣的潜能。该安全的天然制品在保护肝脏免于化学损伤、增强低氧耐受性和快速降低直到消除血液酒精含量方面特别有前景。
根据本发明的制剂的多种功能和作用同时得到提高和增强。本发明的制剂可以避免酒精性肝损伤，且可以快速降低人类中酒精含量。现今，饮酒是ー种社交方式，也是ー种传统的生活方式，越来越多的人患有由长期饮酒或过量饮酒引起的脂肪肝或肝硬化，同吋，喝醉之后的冲动也是ー种危险的行为。在相应时间ロ服给药本发明的制剂之后，可以获得特别的医学效果，以缓解饮酒和醉酒后现象。
另外，由于本发明制剂的所有组分之间的相互协同作用，可以有效地克服力量不足、易疲劳、情緒不稳定、衰老和失眠的现象，且增强了对环境污染、激烈竞争、生活节奏紧张、过度脑カエ作、饮食结构失衡及其它方面的适应性。
在本发明的ー个方面，提供一种制剂，其包括包含由瓜氨酸和鸟氨酸盐酸盐和/或其衍生物组成的组合物(a)，和包含人參或人參提取物、银杏叶提取物和水飞蓟宾提取物的混合物的组合物(b)，任选地与合适的赋形剂的组合。
在另ー个方面，本发明提供ー种包含本发明制剂的饮食或食品补充剂、食物制品、饮料和药物。
在ー个进一歩的方面，本发明的制剂提供用于治疗或预防酒精中毒。
在一个更进一歩的方面，本发明提供一种治疗或预防酒精中毒、化学肝损伤、低氧耐受性、体内酒精量及減少缺氧环境和增强缺氧环境中的生存力的方法，其包括向需要其的受试者给药有效量的本发明的制剂或药物。
具体实施方式
尽管在实施或试验本发明的实施方案中可以使用与本文描述的那些类似或等效的方法和物质，但是合适的方法和/或物质描述如下。将本文提及的所有出版物、专利申请、专利、及其它參考文献的全部内容引入作为参考。本文讨论的出版物和申请仅仅提供在本申请的申请日之前的其公开内容。在本文中没有内容被看作是由于现有发明而使本发明没有先于这样的公开内容的许可。另外，所述物质、方法和实施例仅仅是示例性的，而不意味着限定。
在出现矛盾的情况下，以本发明的说明(包括定义)为准。
除非另有定义，本文使用的所有技术术语和科技术语具有与本文的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如本文使用的，提供下述定义是为了促进对本发明的理解。
术语“包括”通常以包括，即允许存在一个或多个特征或组分的意义使用。
除非上下文另有清楚的规定，如在说明书和权利要求
书中使用的，単数形式“一个”、“ー种”和“所述”包括复数引用。
如本文使用的术语“提取物”包括使用提取方法从植物、果实或蔬菜得到的任何制
品O
术语“食物制品”通常指植物或动物来源、或合成来源的物质，其包含生物体内使用的维持发育、恢复和生命过程和供给能量的必需营养素，比如碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质等。
“饮食或食品补充剂”指包含物质如维生素、矿物质、食物、植物性药材、氨基酸的产品，用于补充这些物质的日常摄入。食品补充剂以药丸、片剂、胶囊、粉剂或液体形式存在，意味着可以ロ服摄入。、[0030]术语“营养制品”指食品或食品一部分的任何物质，其提供医学或健康益处，包括预防和治疗疾病。这样的产品可以为分离的营养物、食品补充剂和特定饮食，以至遗传工程防癌食品、草药产品和加工食品比如谷类食品、汤和饮料。其还指分离或从食物中纯化的产物，通常以与食品无关的药用形式销售，证实具有生理学益处，或提供抵抗疾病如慢性疾病的保护。
术语“饮料”指液体饮料，其可以是水、调味水、软饮料、酒精饮料、保健饮料或浓缩饮料如基于日用品(牛奶)或果汁的饮料。“可药用赋形剂或载体”为不会影响活性成分的药理学活性或降低可以给药的受试者的身体功能、但有助于制造剂型或给药所述组合物的任何物质。可药用赋形剂的实例包括，但不限于麦芽糖糊精、磷酸钙和熔融石英。可药用赋形剂可还包括香料，以及各种添加剂比如其它的维生素和矿物质、所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂、甜味剂等、无毒辅助物质比如润湿剂或乳化剤、PH缓冲剂等，比如こ酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酷、油酸三こ醇胺酯和惰性成分比如滑石粉和硬脂酸镁，其为在片剂、胶囊及其它剂型的制备中的标准赋形剂。
如本文使用的术语"受试者"或"患者"是本领域熟知的，在本文中可互換地使用，指哺乳动物，包括狗、猫、大鼠、小鼠、猴、母牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼，最优选人类。在某些实施方案中，受试者为需要治疗的受试者或患有疾病或病症的受试者。然而，在其它的实施方案中，受试者可以为正常受试者。该术语不代表特定年龄或性別。因此，成年人和新生儿受试者，无论是男性或女性，都被涵盖。
术语“有效量”指获得生理效应所必需的量。可以通过应用剂量或反复应用获得所述生理效应。当然，给药剂量可以变化，取决于已知因素比如具体组合物的生理特征；受试者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率和期望的效果，且可以由本领域技术人员调节。
本申请人研究了特定植物和一些氨基酸，及其在酒精解毒方面的潜在应用。令人惊奇地，据发现给药根据本发明的制剂，在其它未预期的生物学活性中，意想不到地显著地降低了体内血液酒精量。
根据本发明制剂的协同作用似乎独立于任何其它的药理作用(參见实施例)。
本发明提供一种制剂，其包括包含由瓜氨酸和鸟氨酸盐酸盐和/或其衍生物组成的组合物(a)，和包含人參或人參提取物、银杏叶提取物和水飞蓟宾提取物的混合物的组合物(b)，任选地与合适的赋形剂的组合。
根据本发明，预期涵盖瓜氨酸和/或鸟氨酸盐酸盐“衍生物”的任何结构及其功能性衍生物。其衍生物可以是例如所述氨基酸的前体以及其产物(也定义为降解产物)。
“氨基酸前体”为来源于代谢途径比如糖酵解、TCA循环(三羧酸循环)或戊糖磷酸途径的代谢物。更特别地，这些前体包括α -酮戊ニ酸、3-磷酸甘油酸、草酰こ酸盐、丙酮酸盐、磷酸烯醇丙酮酸和赤藓糖4-磷酸盐、核糖-5-磷酸盐和导致这些代谢性前体的途径的任何其它上游或下游分子。
“氨基酸的降解产物”为可以进行初始降解以通过转氨作用或氧化作用除去氨基的氨基酸。铵离子再生且再利用形成另外的氨基酸，或者被消除。除去胺基之后得到的碳骨架也可以再生以合成相应氨基酸或作为前体用于合成糖类(在氨基酸糖形的情况下)或转变为こ酰辅酶A用于脂肪酸合成(即，生酮的脂肪酸)。
术语瓜氨酸和/或鸟氨酸盐酸盐的衍生物的定义还涵盖其可药用盐。根据本发明，可药用盐是由酸性无机或有机化合物、或碱性无机或有机化合物生成的。如本文使用的短语"可药用盐"指保留具体化合物的游离酸和碱的生物有效性的盐，并且其不是生物学或其它方式不需要的。根据本发明的氨基酸的可药用盐为与可药用酸的酸加成盐。
期望的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸比如甲酸、こ酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、马来酸、富马酸、丙ニ酸、丙酮酸、草酸、こ醇酸、水杨酸；吡喃糖酸(pyranosidyl acid),比如葡糖醒酸或半乳糖醒酸；α -轻酸，比如朽1檬酸或酒石酸；氨基酸，比如天门冬氨酸或谷氨酸；芳香酸，比如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，比如甲磺酸、对甲苯磺酸或こ磺酸；等。
在本发明中，优选的铵盐衍生自盐酸、氢溴酸、甲磺酸、醋酸、丙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、硝酸和磷酸或琥珀酸。
通常，所述盐是在合适的溶剂或不同溶剂组合中，由游离碱与化学当量的或过量的期望形成盐的无机酸或有机酸反应制备的。例如，可以将游离碱溶于合适酸的混合水溶液中，通过标准技术例如蒸发溶液回收盐。另外，将游离碱溶于有机溶剂比如低级链烷醇、包含2-10个碳原子的对称或不对称醚、烷基酯或其混合物等之中，然后用合适的酸处理，形成相应盐。通过标准回收技术例如从混合物中过滤期望的盐来回收盐，或者可以通过加入其中盐不溶的溶剂中将其沉淀出，然后回收。
用于进行各种反应的合适的无机溶剂和有机溶剂的实例包括不会不利地影响反应物或最终产物的任何无机或有机溶剂，包括卤化溶剤，比如ニ氯甲烷、氯仿、醚溶剂比如ニこ醚、及其它溶剂比如四氢呋喃、ニ噁烷、ニ甘醇ニ甲醚、环辛烷、苯或甲苯、庚烷、环己烷、脂肪族以及脂环族和芳香族烃溶剂、水、酸化水溶液、混合有机和无机溶液、こ酸こ酷、こ酸丙酯及其混合物。
本发明还涵盖由酸性前药比如磷酸盐和碱性无机化合物或有机化合物形成的盐。包含在盐中的优选的无机阳离子为锂、钠、钾、铷、铵、钙、镁、锌和锰。磷酸盐的制备描述在例如 G. R. Pettit 等人，Anti-Cancer Drug Designl6 (2001) 185-193 中。
常用盐还包括由酸性前药和有机胺形成的那些，包括，但不限于咪唑和吗啉。也可以使用碱性氨基酸盐。
根据本发明优选的盐为例如瓜氨酸苹果酸盐，其为氨基酸瓜氨酸和有机盐苹果酸盐组合L-瓜氨酸DL-苹果酸盐。
以及D-瓜氨酸(I),也称为(R) -2-氨基-5-脲基戍酸，DL-瓜氨酸(I),也称为(±)-2-氨基-5-脲基戊酸，DL-2-氨基-5-脲基缬草酸，L-瓜氨酸(3) L-瓜氨酸7-酰氨基-4-甲基香豆素氢溴酸盐(I)，也称为L-瓜氨酸4-甲基-7-香豆素基酰胺氢溴酸盐，レ瓜氨酸-4，4，5，5-(14(1) ;N-2，4-DNP-DL-瓜氨酸(I);硫代-L-瓜氨酸(2)或L-瓜氨酸ー盐酸盐。还涉及鸟氨酸的药用盐，比如鸟氨酸α-酮异己酸盐，鸟氨酸α-酮戊ニ酸盐(O a KG)、鸟氨酸盐酸盐。根据本发明，术语“瓜氨酸和/或鸟氨酸盐酸盐衍生物”特别地指天然存在的α-氨基酸，但是也包括其同系物、异构体、类似物，所有这些术语都属于如上所述的衍生物定义下。对映异构体可以是上述异构体的实例。类似物可以为例如具有保护基的氨基酸。
而且，因为具有天然肽(L型中)的固有问题是会被天然蛋白酶类降解，可以将本发明的氨基酸制备成包括其D-形式和/或“逆反转(retro-inverso)异构体”。
由于防止了被天然蛋白酶类降解，当与包含类似物的非逆反转物相比时，预测包含氨基酸的逆反转物具有较高的生物活性。而且，已经表明它们显示出増加的稳定性和降低的免疫原性[Sela M. and Zisman E. , (1997) Different roles of D-amino acids inimmune phenomena-FASEB J. 11,449]。
逆反转氨基酸是如例如在Sela和Zisman(1997)中描述的制备的。
衍生物的定义还涵盖包括在体内火体外化学衍化例如こ酰化或羧化的"瓜氨酸和/或鸟氨酸盐酸盐"的修饰物。还包括糖基化的修饰物，例如通过在其合成和加工期间或在进ー步处理步骤(例如哺乳动物糖基化或脱糖基化酶)中改变氨基酸的糖基化方式制 备的那些。还包括具有磷酸化氨基酸残基例如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸的序列。
在根据本发明的制剂中，通常不需要加入载体或可药用载体或合适的赋形剂。然而，可以任选地加入合适的赋形剂。
本发明的合适的赋形剂的实例包括，但不限于防粘剂、粘合剂(例如粗晶纤维素、黄蓍树胶或明胶)、包衣、崩解剂、填充剂、稀释剂、软化剂、乳化剂、调味剂、着色剂、助剂、润滑剤、功能剂(例如营养品)、粘度调节剂、填充剂、助流剂(例如胶态ニ氧化硅)、表面活性齐U、渗透剂、稀释剂或任何其它非活性成分、或其组合。
例如，本发明的制剂可以包括选自下述的赋形剂物质碳酸钙、着色剂、增白剂、防腐剂和调味剂、三醋精、硬脂酸镁、氢化植物油(sterotes)、天然或人工调味剂、精油、植物提取物、水果香精、明胶、或其组合。
任选地，本发明的制剂可以包括其它人工或天然甜味剂、填充型甜味剂、或其组合。填充型甜味剂包括产热和不产热化合物。填充型甜味剂的非限制性实例包括蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、无水转化糖、果糖、高果糖玉米糖浆、左旋糖、半乳糖、淀粉糖浆干粉、塔格糖、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇、拉克替醇、赤藓(糖)醇和麦芽糖醇)、氢化淀粉水解产物、异麦芽糖醇、海藻糖及其组合。
在根据本发明的制剂中的活性物质，比如氨基酸或植物提取物的浓度可以在宽范围内变化。有利地是ー种活性物质的重量为制剂中所有活性物质重量的1% _90%。
优选地，包含氨基酸的组合物(a)具有瓜氨酸和鸟氨酸盐酸盐和/或其衍生物的重量比分别为0. 1% -99% 99% -0. 1%ο
分别地，组合物(b)具有的人參或人參提取物、银杏叶浸出物和水飞蓟宾提取物的重量比优选地分别为0. 01% -99%、0. 01% -99%和0. 01% -99%。
在本发明的一个特别的实施方案中，包含氨基酸的组合物(a)进ー步包括选自精氨酸、鸟氨酸、苏氨酸、色氨酸或5-羟色氨酸和/或其衍生物(如上定义的)的另外的氨基酸。
优选地，所述附加氨基酸和组合物(a)的重量比分别为0. 0001 % -50 % :99. 9999% -50%，所述组合物(a)包含由瓜氨酸和鸟氨酸盐酸盐和/或其衍生物组成的氨基酸。[0064]在本发明的一个更特别的实施方案中，组合物(b)进ー步包含选自枸杞子的提取物和茶多酚的另外的植物提取物。
在后者的实施方案中，本发明的制剂的重量比优选地包括
O. 001% -99%的人參或人參提取物的混合物，，
O. 001% -99%的银杏叶提取物，
O. 001% -99%的水飞蓟宾提取物，
O. 0001% -70%的枸杞子提取物，和O. 0001%-60%的茶多酚。
根据本发明的制剂可以为固体制剂比如胶囊或片剂的形式，或者为液体或油溶液的形式。在本发明中描述的制品的剂型可以通过保健品或药理学领域中任何已知的方法来制备。
可以采用本领域技术人员熟知的任何方法，即，将由氨基酸和植物提取物制备的组合物制备成固体制剂，比如胶囊和片剂，或液体制剂，比如在采用或者不采用合适的载体系统施用的ロ服液体和油溶液。
优选地，每个制备的胶囊或片剂可以包含每剂量単位
80mg-816mg的瓜氨酸或等同量的其衍生物，
50mg-512mg的鸟氨酸或等同量的其盐或衍生物，
O. 0001mg-430mg的精氨酸或等同量的其衍生物，
O. 000lmg-3IOmg的色氨酸或等同量的其衍生物，
O. 0001mg-450mg的5_羟色氨酸或等同量的其衍生物，
0001mg-500mg的苏氨酸或等同量的其衍生物，
lmg-500mg的人參提取物、银杏叶提取物、水飞蓟宾提取物或枸杞子提取物，和
O. 0001mg_250mg 的茶多酌·。
就ロ服给药人类而言，本发明的推荐剂量可以例如每剂量単位分别包含250mg、500mg、1000mg、1500mg或2000mg的制剂，所述制剂可以每日服用两次或三次，且可以根据
使用者的年龄和体重调节剂量。
在药物的情况下，合适的赋形剂或载体系统也可以为可药用赋形剂。
合适的载体系统包括助流剂，比如微粉硅胶和玉米淀粉，其可以增加压缩性，且可以防止粘结。例如，羟丙基纤维素、甲基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、各种淀粉衍生物、ニ氧化硅和具有崩解促进功能的任何其它崩解剂比如tylose (—种纤维素的商品名)、交联羧甲基纤维素钠、各种淀粉衍生物；
另外，合适的载体系统也可以包括防潮剂比如山嵛酸甘油酷，其有助于增加抗潮性能力。
而且，合适的载体系统也可以包括具有润滑功能的润滑剂，比如硬脂酸镁、法国白
坐寸ο
优选地，合适的载体选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、各种淀粉衍生物、ニ氧化硅、硬脂酸镁、法国白、山嵛酸甘油酯和防潮剂。
本发明进一歩提供包含本发明的制剂的食品制品、饮食或食品补充剂、营养制品、饮料以及药物。如上所述，所述药物可以进一歩包括可药用赋形剂。[0089]优选地，本发明的药物、营养制品或食品补充剂的给药剂量为O. lmg/kg/天-Ig/
kg/ 日。
根据本发明的制剂可以用于
-防护化学肝损伤，
-增强低氧耐受性，
-加快清除体内酒精量，和
-减少缺氧环境和增强缺氧环境中的生存力。
特别地，本发明的药物可用于治疗或预防酒精中毒、以及化学肝损伤、低氧耐受性、体内酒精量和减少缺氧环境和增强缺氧环境中的生存力。
本发明还提供一种治疗或预防酒精中毒、以及化学肝损伤、低氧耐受性、体内酒精量以及減少缺氧环境和增强缺氧环境中的生存力的方法，其包括向需要其的受试者给药有效量的本发明的制剂或药物。需要其的受试者为哺乳动物，优选人类。
所述制品或药物是ロ服、肠胃外或局部给药的。
如果设计用于ロ服给药，则本发明的药物可以为形式例如片剂、囊片剂、丸剤、硬胶囊或软胶囊、锭剂、扁囊剂、可分散粉末、颗粒剂、混悬剂、酏剂、分散体、液体或合理地适合于这样的给药的任何其它形式。如果设计用于肠胃外给药，其可以为形式例如静脉内、肌内或皮下注射的溶液。
根据本发明的局部制剂可以为，但不限于霜剂、贴剂、凝胶、软膏剂、洗剤、酊剂、喷雾剂、摩丝、清洁组合物或泡沫。本发明的局部制剂也可以为在溶剂或脂肪物质中的混悬剂或分散体形式，或者为乳剂或微乳剂、PET-乳剂、复合型乳剂、皮克林乳剂(bickeringemulsions)、水凝胶、含酒精凝胶、脂凝胶、単相或多相溶液或多孔分散液及其它常见组合物，其还可以由笔提供、作为面膜或作为喷雾剂提供。所述乳剂也可以包含阴离子、非离子、阳离子或两性表面活性剤。
令人惊奇地，已经观察到本发明的制剂在治疗或预防头痛或偏头痛中也有效。
患有头痛的人可经历不同头部区域的疼痛，所述区域包括遍布头皮的神经网状结构和脸、口和咽喉的ー些神经。头部肌肉和沿着脑表面和脑底存在的血管也对疼痛敏感，因为它们包含敏感神经纤維。头颅的骨骼和脑组织本身不会受损，因为它们没有疼痛敏感的神经纤维。这些疼痛敏感的神经末端，称为伤害感受器，可能受到应力、肌紧张、膨胀血管及其它头痛触发器的刺激.血管性头痛(比如，例如偏头痛)被认为涉及脑血管或血管系统的功能异常；肌肉收缩性头痛似乎涉及面部和颈部肌肉的变紧或绷紧；而牵引性头痛和炎症性头痛是其它疾病(从脑肿瘤到发作或窦感染)的症状。某些类型的头痛是更严重疾病的信号突发、剧烈头痛；与惊厥有关的头痛；伴有意识错乱或意识丧失的头痛；头部吹风后的头痛；与眼睛或耳朵疼痛相关的头痛；以前没有头痛的人的持续性头痛；儿童的复发性头痛；与发烧相关的头痛；影响正常生活的头痛。
头痛诊断为血管性头痛、肌肉收缩性(紧张性)头痛、牵引性头痛或炎症性头痛。
最常见类型的血管性头痛是偏头痛。偏头痛是发展中世界的常见神经病学疾病。其影响约10%的人群，比糖尿病、癫痫和哮喘的组合更普遍。偏头痛不仅仅是头痛。其可能是ー种使人虚弱的病症，对于患者及其家庭的生活质量具有相当大的影响。发作可以是完全致残性的，迫使患者放弃日常活动至少3天。即使在无症状时期，患者可能生活在下次发作的恐惧中。偏头痛的疼痛通常描述为在一个头部区域的强脉冲性疼痛或搏动性疼痛。其通常伴有对光和声音的极度敏感、恶心和呕吐。偏头痛在女性中的普遍性是在男性中的三倍。一些个体可以预测偏头痛的发病，因为其首先出现“先兆”视カ障碍，表现为闪光、锯齿线或暂时性失明。患有偏头痛的人易于被缺少食物或缺乏、暴露于光或激素不規律(只在女性中)触 发的复发性发作。焦虑、紧张或紧张之后的弛豫也可以是触发器。许多年来，科学家认为偏头痛与头部血管扩张和收缩有夫。现在，研究者认为偏头痛是由控制脑内ー些细胞群活性的基因遗传异常引起的。有两种药物治疗偏头痛的方法预防发作或缓解发作期间的症状。许多患有偏头痛的人采用两种方法服用最初开发用于癫痫和抑郁的药物以预防未来的发作，和当其发生时用具有止痛和修复功能的称为曲普坦类(triptans)的药物治疗发作。
在偏头痛之后，最常见类型的血管性头痛是发烧产生的毒性头痛。肺炎、麻疹、腮腺炎以及扁桃体炎属于可引起严重的毒性血管性头痛的疾病。
毒性头痛也可由体内存在的外来化学品引起。
其它类型的血管性头痛引起包括导致剧烈疼痛反复发作的“丛集性头痛”和由血压升高引起的头痛。丛集性头痛，因为其在数周或数月内在白天或夜间大致相同的时间反复丛集性发生而命名，以ー只眼周围轻微的疼痛开始，最終蔓延到那侧的面部。疼痛迅速加剧，例如迫使受害者在地板上踱步或在椅子内摇摆。其它症状包括鼻塞和流鼻涕以及红和流泪的眼睛眼睑下垂。丛集性头痛持续30-45分钟，但在发作结束时人的减轻感觉通常伴随他们等待再发生的恐惧。丛集性头痛可神秘地消失数月或数年。许多人在春季和秋季期间集中发作ー阵。他们最糟糕的是，慢性丛集性头痛可连续持续好几年。丛集性发作可在任何年龄发生，但通常在20-40的年龄开始。与偏头痛不同，丛集性头痛在男性中更常见，并且不具有家族性。自相矛盾的是，使动脉收缩的尼古丁和扩张动脉的こ醇，两者都能触发丛集性头痛。这些物质和丛集性发作之间的确切关系未知。
在本发明的一个实施方案中，还没有关于皮层传播抑制(CSD)的抑制的报道。
因此，本发明涉及根据本发明的制剂用于预防、减缓或/和治疗头痛，特别是慢性头痛比如偏头痛的用途。进ー步，本发明涉及根据本发明的制剂用于预防、减缓或/和治疗各种类型的与CSD有关或/和由其引起的疼痛的疾病，比如但不限于发作或心血管外科手术期间的脑缺血，例如外伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血或暂时性完全性遣忘症。优选的，但不限于本发明的制剂用于预防、减缓或/和治疗与CSD有关的或/和由其引起的慢性头痛，比如偏头痛或中枢和外周性来源的其它形式慢性头痛，比如但不限于例如丛集性头痛、紧张型头痛或与过度使用药物有关的继发性头痛、颅神经痛、脑外伤和血管或代谢病症。特别优选的是治疗急性偏头痛。
本领域技术人员应当理解本文描述的本发明易于进行与特别地描述的那些不同的变化和修饰。应当理解在没有背离其精神或主要特征的情况下，本发明包括所有这样的变化和修饰。本发明还包括単独的说明书中提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物或其组合，以及所述步骤或特征的任两种或多种的任何或所有組合。因此，本发明被被认为在阐述而非限制的所有方面中，由附加权利要求
书表示本发明的范围，在等同含义和范围内的所有变化都意味着被本发明所涵盖。
在整个说明书引用了多篇參考文献，将每篇的全部内容都并入本文作为參考。[0111]通过參考下述实施例可以更充分地理解前述说明。然而，这些实施例是实施本发明的方法的示例，并不意味着限制本发明的范围。
实施例
在下述实施例中，可能根据下述方法制备人參提取物、银杏叶提取物、枸杞子提取物和水飞蓟宾提取物。人参提取物将红参捣碎，加入红参八倍量的70%こ醇，进行回流提取两次，每次提取持续三小时，合并提取溶液，并在浓缩提取溶液之后，进行喷雾干燥。得到黄白色粉末；在通过紫外分光光度法測定之后，总人參人參皂苷含量不能低于80%。
银杏叶提取物根据中国药典(2005版)中规定的制备方法制备银杏叶提取物，并且其符合中国药典质量标准(2005版)。
枸杞子提取物在用水加热之后，提取枸杞子，然后浓縮，并用こ醇沉积，得到沉积物，通过去油、去蛋白、脱色和干燥获得枸杞子提取物。提取率为I : 10、1 15、1 20或I 30。
用こ酸こ酯培养水飞蓟的种皮，进行超声提取3小时，之后移除提取溶液，并重复该步骤3次。将冷凝物用こ醇结晶两次，之后用丙酮-石油醚(90 10)重結晶，获得浓度为80-90%的水飞蓟宾。
实施例I
提供采用不同制剂的小鼠急性脑缺血缺氧存活时间。
剂量800mg/kg/日/組。通过重蒸馏水制备试验样品，并连续七天，经ロ灌服到胃中。
试验方法在最后一次胃灌服之后ー小时，分别处死小鼠，用秒计数器记录从处死小鼠到其停止用ロ喘息的时间。
表I
在小鼠急性脑缺血诱导的缺氧之產，不同组合物制剂对存活时间的影响 样品编号瓜氨敲％ 鳥氨酸盐水飞蓟宾人参提取银奋叶提喘气停止时间 __酸盐％ — _提取物％ .物％_取物％ _レ秒)_
权利要求
1.制剂，其包括包含由瓜氨酸和鸟氨酸盐酸盐和/或其衍生物组成的氨基酸组合物(a)，和包含人参或人参提取物、银杏叶提取物和水飞蓟宾提取物的混合物的组合物(b)，任选地与合适的赋形剂的组合。
2.权利要求
I的制剂，其特征在于包含氨基酸的组合物(a)具有的瓜氨酸和鸟氨酸盐酸盐和/或其衍生物的重量比分别为0. 1% -99% : 99% -0. 1%。
3.权利要求
I的制剂，其特征在于组合物(b)具有的人参或人参提取物、银杏叶提取物和水飞蓟宾提取物的重量比分别为0. 01% -99%、0. 01% -99%和0. 01% -99%。
4.权利要求
1-3中任一项的制剂，其特征在于包含氨基酸的组合物(a)进一步包含另外的选自精氨酸、鸟氨酸、苏氨酸、色氨酸或5-羟基色氨酸和/或其衍生物的氨基酸。
5.权利要求
4的制剂，其特征在于所述添加的氨基酸和包含由瓜氨酸和鸟氨酸盐酸盐和/或其衍生物组成的氨基酸的组合物(a)之间的重量比分别为0. 0001% -50% 99. 9999%-50%。
6.权利要求
1-5中任一项的制剂，其特征在于组合物(b)进一步包含另外的选自枸杞子提取物和茶多酚的植物提取物。
7.权利要求
6的制剂，其特征在于重量比为人参或人参提取物的混合物为0.001% -99%，银杏叶提取物为0. 001% -99%，水飞蓟宾提取物为0. 001% -99%，枸杞子提取物为0. 0001% -70%，茶多酚分别为0. 0001% -60% O
8.权利要求
1-7中任一项的制剂，其中所述合适的赋形剂为可药用赋形剂。
9.权利要求
8的制剂，其特征在于所述可药用赋形剂选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、各种淀粉衍生物、二氧化硅、硬脂酸镁、法国白、山嵛酸甘油酯和防潮剂。
10.食品制剂，其包含根据权利要求
1-7中任一项的制剂。
11.食品补充剂，其包含根据权利要求
1-7中任一项的制剂。
12.营养制品，其包含根据权利要求
1-7中任一项的制剂。
13.饮料，其包含根据权利要求
1-7中任一项的制剂。
14.药物，其包含根据权利要求
1-9中任一项的制剂。
15.权利要求
14的药物或权利要求
11的食品补充剂，其特征在于所述药物或食品补充剂的给药剂量为0. lmg/kg/日-lg/kg/日。
16.根据权利要求
1-7中任一项的制剂在如下中的用途。
-防护化学肝损伤， -增强低氧耐受性， -加快清除体内酒精量，和 -减少缺氧环境和增强缺氧环境中的生存力。
17.根据权利要求
1-9中任一项的制剂，用于治疗或预防酒精中毒的方法中。
18.一种治疗或预防酒精中毒、化学肝损伤、低氧耐受性、体内酒精量及减少缺氧环境和增强缺氧环境中的生存力的方法，其包括向需要其的受试者给药有效量的根据权利要求
1-9中任一项的制剂或根据权利要求
14的药物。
19.权利要求
18的方法，其中所述制剂或药物是口服、肠胃外或局部给药的。
20.权利要求
18-19中任一项的方法，其中根据权利要求
1-9中任一项的制剂或根据权利要求
14的药物的给药剂量为0. lmg/kg/日-lg/kg/日。
21.权利要求
18-20中任一项的方法，其中需要其的受试者为哺乳动物，优选人类。
22.根据权利要求
1-7中任一项的制剂，其为固体制剂比如胶囊或片剂的形式或液体或油溶液的形式。
23.根据权利要求
22的制剂，其中所述制备的胶囊或片剂的每剂量单位包含 .80mg-816mg的瓜氨酸或等同量的其衍生物， .50mg-512mg的鸟氨酸或等同量的其盐或衍生物， .0.0001mg-430mg的精氨酸或等同量的其衍生物， .0.000lmg-3IOmg的色氨酸或等同量的其衍生物， .0.0001mg-450mg的5-羟基色氨酸或等同量的其衍生物， .0001mg-500mg的苏氨酸或等同量的其衍生物， .lmg-500mg的人参提取物、银杏叶提取物、水飞蓟宾提取物或枸杞子提取物，和 .0.0001mg-250mg 的茶多酌'。
24.根据权利要求
1-9中任一项的制剂，用于治疗或预防头痛或偏头痛的方法中。
专利摘要
本发明涉及包含一些氨基酸和植物提取物的制剂及其酒精解毒作用的活性。制剂中的组分(a)包含两种或多种氨基酸或其衍生物的混合物；制剂中的组分(b)包含三种以上植物提取物的混合物。本发明中使用一些植物提取物，比如人参根提取物、银杏叶提取物、水飞蓟宾提取物、枸杞子提取物和茶多酚。本发明还涉及所述制剂的生物学活性，比如防止化学损伤的肝保护，增强低氧耐受性和快速降低直到消除血液酒精含量。
文档编号A61K36/815GKCN102711780SQ201080059352
公开日2012年10月3日 申请日期2010年10月28日
发明者余美平, 张冯敏, 揭清, 漆又毛, 顾颖 申请人:Modutech公司, 杭州奥默医药技术有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan