专利名称:新消炎痛合成新工艺的制作方法
本发明属于精细有机化工(药物合成)领域。
美国专利(U.S)3910952(Cl.Co7 d 209/28)美国专利(U.S)3966956Boltze.Karl H;etc(Troponwerke Dinklage und Co.)〔1-(p-Chlorobenzoyl)-5-Methoxy-2-Methyl-3-Indole〕Acetoxyacetic Acid and Salts in Tre-ating InflammationJune 29，1976;Appl.Apr.9，1975;8PP.
公开了消炎镇痛新药新消炎痛(Acemetacin.Rantudil)的合成，是以消炎镇痛药消炎痛为起始原料，经过缩合。催化氢解等反应步骤制得。其反应式为
此合成工艺在缩合反应步骤中，使用溴乙酸苄酯为反应剂，它是从溴乙酸合成，但溴乙酸来源困难，价格较贵;又用钯催化氢解法解除缩合产物中的苄基，不仅费用高，且需要特殊设备，操作也较困难。
本发明是以消炎痛为起始原料，经过如下反应步骤制得消炎镇痛新药新消炎痛。新合成工艺是使消炎痛与氯乙酸叔丁酯缩合，生成化合物(Ⅰ)，(Ⅰ)用酸解法解除叔丁基而得到新消炎痛。在缩合反应步骤中，与消炎痛缩合所用的反应剂氯乙酸叔丁酯是将氯乙酸先制成氯乙酰氯，再与叔丁醇作用而制成，更好的方法是以浓硫酸为催化剂，使氯乙酸与异丁烯加成而制成。它们的反应式如下
氯乙酸叔丁酯的制法
新消炎痛的新合成工艺与原来的工艺相比，区别在于变换了卤乙酸中羧基的保护基。要使消炎痛能够与卤乙酸缩合，卤乙酸的羧基必须先用保护基保护起来，原工艺是用苄基保护溴乙酸的羧基，故缩合反应中与消炎痛缩合，用的是溴乙酸苄酯。新工艺系用叔丁基保护氯乙酸的羧基，故缩合反应中与消炎痛缩合，用的是氯乙酸叔丁酯。由缩合产物中解除保护基而得到新消炎痛。原工艺是用催化氢解法，此法不仅费用高，且需要特殊设备，操作也较困难。新工艺由缩合产物中解除叔丁基，是用酸解方法，费用低，无需特殊设备，操作也简单。再者，在缩合反应步骤中，用来与消炎痛缩合的反应剂，原工艺系用溴乙酸来制取溴乙酸苄酯，新工艺则用氯乙酸来制取氯乙酸叔丁酯。氯乙酸比溴乙酸便宜得多，以化学纯试剂规格的商品比较，氯乙酸的售价约为溴乙酸的1/5。更何况氯乙酸有工业品供应，而溴乙酸没有工业品供应。使用工业品氯乙酸于生产，成本还可进一步降低。总之，新消炎痛的新合成工艺的突出优点是成本较低，操作容易，无需特别设备。
实施例一在250ml三口瓶中加入氯乙酰氯22.8克，N，N-二甲苯胺24.2克，搅拌下，在20-30℃之间加入叔丁醇14.8克室温静置2小时。反应物依次用水、15%硫酸、碳酸氢钠溶液、水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，收集56-57℃/16-17mmHg馏份为氯乙酸叔丁酯，产量18.4克，收率60%，n25D1.4204-1.4210。
在250ml三口瓶中，加入消炎痛18克，DMF 90ml，碳酸钾3.5克，在50-60℃加入氯乙酸叔丁酯8.4克，搅拌反应4小时。减压蒸出DMF，残留物用乙酸乙酯溶介，水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸除乙酸乙酯，用乙醇-石油醚重结晶，得新消炎痛叔丁酯22.4克，收率95%。m.P 102-104℃。
在250ml三口瓶中加入新消炎痛叔丁酯20克，苯180ml，少量对一甲苯磺酸。加热回流2小时，冷却结晶，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得新消炎痛14.3克，收率81%。m.P 151-153℃。
实施例二在500ml耐热厚壁细口瓶中，加入乙醚100ml，浓硫酸5ml，氯乙酸90.7克，被液化的异丁烯120ml。塞好瓶口，室温摇动至反应完全。将反应物倒入剩有250ml水、70克氢氧化钠、250克冰的漏斗中，分出有机相，水相用乙醚萃取。合并有机相用无水碳酸钾干燥。常压蒸除乙醚和多余的异丁烯，残留物减压蒸馏，收集56-57℃/16-17mmHg馏份为氯乙酸叔丁酯，产量91.0克，收率63%，n25D1.4204-1.4210。
以下步骤同实施例一。
权利要求
1.一种采用消炎痛为起始原料，经过一定的反应步骤，制造得到消炎镇痛新药的合成新工艺，其特征在于使消炎痛与氯乙酸叔丁酯缩合，生成化合物(Ⅰ)，(Ⅰ)用酸解法解除叔丁基而得到新消炎痛。在缩合反应步骤中，与消炎痛缩合，用的反应剂氯乙酸叔丁酯是将氯乙酸先制成氯乙酰氯，再与叔丁醇作用而制成。更好的方法是以浓硫酸为催化剂，使氯乙酸与异丁烯加成而制得。它们的反应式如下
氯乙酸叔丁酯的制取法更好的方法是
2.根据权利要求
1所说的新消炎痛的合成新工艺，由消炎痛和氯乙酸叔丁酯作用，制备化合物(Ⅰ)时，其特征在于用二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶剂，无水碳酸钾为缚酸剂，在50-60℃时搅拌反应4小时。
3.根据权利要求
1所说的新消炎痛的合成新工艺，由化合物(Ⅰ)用酸介法解除叔丁基而得到新消炎痛时，其特征在于用对-甲苯磺酸为催化剂，苯为反应溶剂，反应在回流温度下进行。
4.根据权利要求
1所说的新消炎痛的合成新工艺，由氯乙酸制备氯乙酰氯时，其特征是使氯乙酸与苯甲酰氯共热，迅速蒸出反应形成的氯乙酰氯。本法是以非挥发性酰氯制备挥发性酰氯。氯乙酰氯还可用氯乙酸与三氯化磷来制备。
5.根据权利要求
1所说的新消炎痛的合成新工艺，由氯乙酰氯与叔丁醇作用，制备氯乙酸叔丁酯时，其特征在于使用N，N-二甲苯胺为缚酸剂，反应在20-30℃进行。
6.根据权利要求
1所说的新消炎痛的合成新工艺，由氯乙酸与异丁烯加合，制备氯乙酸叔丁酯时，其特征在于用浓硫酸为催化剂。
专利摘要
新消炎痛是解热镇痛药，疗效胜过消炎痛，毒性也小于消炎痛。本发明以消炎痛为起始原料，经过缩合，酸解法解除叔丁基等反应步骤，制造得到新消炎痛。
文档编号C07D209/28GK85102265SQ85102265
公开日1985年12月20日 申请日期1985年4月1日
发明者稽耀武, 刘振忠, 陈恒昌, 黄志新, 郭彦春, 张广明, 毛多斌 申请人:郑州大学导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan