专利名称：含有2-巯基乙磺酸钠的片剂和药粒的制作方法
活性物质mesna的化学名称为2-巯基乙磺酸钠。
例如在采用异环磷酰按治疗肿瘤时，mesna保护了泌尿器官。它还早已用作一种溶粘剂。
Mesna是一种白色吸湿性粉末，有特殊的气味。该物质对氧十分敏感，在同氧接触，尤其同潮湿大气接触时，它很快分解成dimesna(双2-巯基乙磺酸钠)。
迄今mesna是以口服给药的非经肠道药和吸入剂。所用的所有剂量形式一直是液体制剂。市售的口服用药仅有一种水溶液。由于mesna对氧十分敏感，而且在氧存在下反应生成人体很难吸收的dimesna，因此，这种水溶液必须防止氧同它作用。为此，将该溶液封装成玻璃安瓿。这种安瓿只有在病人服用前方才能打开，所以口服的处理复杂。而且，这种溶液的量较大，需要很大的储存空间。这种饮用溶液的主要缺点在于它的十分令人厌恶的味道，这造成病人即使加了调味剂也不愿意服用它。由于用细胞生长抑制剂治疗病人容易恶心和缺乏食欲，不愉快的味道又妨害病人配合治疗。上述原因是由来已久要求将它制成味道适宜，性质稳定，以及可分别剂量的口服药剂的原因。
虽然mesna是以结晶粉末状存在，但至今均尚未制成片剂，糖衣片剂或软胶囊。在软胶囊的情况下，将它包封在类脂基体中防止了氧的作用和分解。不过，mesna同胶囊间反复地作用造成胶囊在储存中破裂也就是说，胶囊实际上是不稳定的。由于活性物质的堆积体积高达500毫升/100克，因此也未能将它成功地直接成片。
采用常规的成膏粒化或流化空气床粒化制备片剂，以实现活性物质的含水粒化是不可能的，因为mesna与水接触立即液化。
如今，已经意外地发现mesna很适合于用异丙醇或水同异丙醇的混合物粒化，所得颗粒还可有效地采用添加助剂加工成片剂和包膜片剂。这些片剂表现出良好的稳定性，易于服用，而且如果立即吞服，基本上没有味道。
本发明因此涉及含以下成份的片剂1份(重量) mesna0.01-1份(重量) 粘合剂，0.03-0.4份(重量) 崩解剂，0.01-0.2份(重量) 润滑剂，0.1-1份(重量) 填充剂，在泡腾片剂的情况下，另外还添加入0.05-30份(重量)常规用的生理上可接受的泡腾剂混合物。这类片剂同样可以任选地含有常规生理上可接受的调味剂，甜味剂和/或香料。
本发明还涉及可用于这类片剂的药粒。
这类片剂中mesna的用量(重量)一般占10-80%，其余则是前面所提到的助剂材料，其用量各相对于一份mesna(重量)计算。本发明的药方所含mesna例如为100-800mg，又以300-500mg为佳。
本发明还涉及一种制备这类mesna片剂的方法，该片剂含有mesna活性组分(例如重量占10-80%)，任选的常规调味剂，甜味剂和香料，以及不同条件下相对于一份(重量)mesna可含下列物质0.01-1份(重量) 粘合剂，0.03-0.4份(重量) 崩解剂，0.01-0.2份(重量) 润滑剂，0.1-1份(重量) 填充剂，在泡腾片剂的情况下，另外还添加入0.05-30份(重量)常规用的生理上可接受的泡腾剂混合物，该制备方法包括合适的药粒的制造，其方法如下首先将mesna按照已知方法同以下材料一起成粒，这些材料是C1-C4的醇，或者丙酮或所述有机物与水的混合物，以及填充剂，粘结剂，还有任选的崩解剂，上述助剂按相对于一份(重量)mesna的用量使用，或仅先加入这些助剂用量的一部分，其余在粒化后才加入，所得粒料经干燥，然后加入润滑剂以及任选加入其余的粘结剂，填充剂和崩解剂，将所有全部物质均化，然后压制成片剂。所得片剂还可按常规方法任选包膜。在泡腾片剂情况下，粒料经干燥后还可添加入泡腾剂混合物中的有机酸或整个泡腾剂混合物。
根据本发明，本发明的助剂和载体材料的具体例子如下填充剂例如淀粉，纤维素，乳糖，蔗糖，果糖，山梨糖醇，甘露醇，磷酸钙，磷酸氢钙，片剂中填充剂的总用量可占5-95%(重量)粘结剂例如明胶，纤维素醚，果胶，褐藻酸盐(褐藻酸钠)，聚乙烯基吡咯烷酮，乳糖，细晶粉末纤维素(Avicel)。片剂中粘结剂的总用量可占0.1-80%(重量)。
崩解剂例如褐藻酸盐，淀粉(玉米淀粉)，果胶，羧甲基纤维素，超淀粉果胶，膨润土，聚乙烯基多吡咯烷酮(在聚乙烯基多吡咯烷酮的情况下，聚乙烯基吡咯烷酮的线状大分子被交联;产物不溶于所有常规的溶剂;它具有多孔结构，并具有很大的溶胀能力)粒度分布约50%＞50微米，最多1%＞250微米;
堆积密度280-380克/升;
片剂中崩解剂的总用量可占1-10%(重量)。
润滑剂例如硬脂酸，硬脂酸盐，聚乙二醇，滑石，高分散的二氧化硅。
在按常规吞服的片剂情况下，对一份(重量)mesna来说，其用量宜为0.01-0.1份，以又0.01-0.05份(重量)为佳。在泡腾片剂情况下，对一份(重量)mesna来说，润油剂用量宜为0.05-0.15份(重量)。片剂中润滑剂的总用量可占0.2-10%(重量)。
优选使用的填充剂是乳糖(例如粗粒乳糖)和/或磷酸氢钙;适宜的粘结剂是聚乙烯基吡咯烷酮和/或微晶粉末纤维素(Avicel);崩解剂宜用淀粉，最好是玉米淀粉，润滑剂则用硬脂酸盐(例如硬脂酸镁)。
例如，用一份(重量)mesna，可配用0.06-0.4份(重量)乳糖，以0.13-0.33份为佳，又以0.2-0.25份为更佳。
0.03-0.3份(重量)磷酸氢钙，以0.05-0.23份为佳，又以0.08-0.12份为更佳。
0.03-0.3份(重量)粒状玉米淀粉，以0.13-0.33份为佳，又以0.2-0.25份为更佳。
0.02-0.1份(重量)聚乙烯基吡咯烷酮，以0.03-0.06份为佳，又以0.04-0.06份为更佳。
0.03-0.3份(重量)微晶粉末纤维素(Avicel)，以0.05-0.25份为佳，又以0.08-0.1份为更佳。
0.02-0.25份(重量)玉米淀粉(粒化后表层用)，以0.03-0.1份为佳，又以0.06-0.07份为更佳。
0.003-0.03份(重量)硬脂酸镁，以0.01-0.02份为佳，又以0.015-0.018份为更佳。
各助剂物质间的比率例如为以下的范围乳糖∶磷酸三钙∶玉米淀粉∶粒状聚乙烯基吡咯烷酮∶Avicel∶玉米淀粉∶硬脂酸镁(表层)诸如1∶0.4∶0.4∶0.2∶0.4∶0.3∶0.07。
如果采用聚乙烯基吡咯烷酮以外的粘合剂，则例如可使用以下的用量(以一重量份mesna计)
明胶 0.01-0.06份(重量)纤维素醚 0.005-0.04份(重量)果胶 0.005-0.04份(重量)褐藻酸钠 0.003-0.01份(重量)药粒除了含mesna活性物质外，最好含乳糖，磷酸氢钙，玉米淀粉以及聚乙烯基吡啶烷酮(作粘结剂)。用磷酸氢钙，例如作填充剂，优选玉米淀粉用作崩解剂。片剂的表层最好含玉米淀粉(也用作崩解剂)以及微晶粉末纤维素(Avicel)用作干粘结剂。
所用乳糖宜为具有以下粒度级的乳糖粒度分布 100%＜800微米12-35%＜400微米最多7%＜200微米如果所用乳糖满足以下的要求，则也是有好处的堆积重量560g/升捣实重量620g/升倾斜角(自由流动性)35℃聚乙烯基吡咯烷酮可采用例如K25型，K30型和K90型，聚乙烯基吡咯烷酮是以它的相对粘度得到的K值为特征的。它是反映聚合度和分子量的单位。上述聚乙烯基吡咯烷酮的特征在于以下的参数分子量PVP K25＝29000PVP K30＝45000
PVP K90＝1100000粒度分布(%)＞50 ＞100 ＞200 ＞250微米 微米 微米 微米PVP K25 90% 50% 5% 最多1%PVP K30 90% 50% 5% 最多1%PVP K90 95% 90%堆积密度PVP K25＝400-600克/升PVP K30＝400-600克/升PVP K90＝110-250克/升为了使mesna活性物质成粒，最好采用含有例如10-50%水(以20-40%为佳，又以30-35%为更佳)的异丙醇同水的混合物。这种粒化液体的用量相对mesna活性物质而言为0.3-3份，以0.5-2份为佳，又以0.7-1份为更佳。也可用别的C1-C4醇(诸如甲醇，乙醇)或丙酮代替异丙醇，这些添加剂也可与水混合，其混合比率如异丙醇/水的混合物。往粒化溶液里添加一种粘结剂诸如聚乙烯基吡咯烷酮也是有益的，聚乙烯基吡咯烷酮的用量例如为0.1-10%，以1-5%为佳，又以3-5%为更佳。
另外，还适宜于往这种粒化物里添加别的常规的药用助剂和载体，或将它们同其它成分一起成粒。
片剂还可含有抗粘剂，吸收促进剂，亲水化剂，增湿剂，与此等效的附加剂，以及常规的调味剂，甜味剂和香料。
假如本发明的片剂是泡腾片剂的话，则其中另外还含有一种常规生理上可接受的泡腾混合物。该混合物相对一份(重量)mesna的用量为0.05-30份(重量)。这类泡腾混合物是由在含水或醇的介质中的一种酸存在下能放出二氧化碳的物质(CO2供给剂)和一种生理上可接受的有机酸所组成。可考虑的CO2供给剂例如有钠、钾、镁、或钙的碳酸盐或碳酸氢盐;在镁和钙的情况下，优选用中性碳酸盐。也可用这些碳酸盐的混合物。可用来从这类碳酸盐释放出二氧化碳的有机酸为碳原子数有2-8个(以2-6个为佳)的有机饱和或不饱和二元羧酸和三元羧酸，这些酸还可含有一个、二个、三个或四个羟基，以含一个或二个羟基为佳。这些酸的例子有柠檬酸、酒石酸、己二酸、马来酸、富马酸。也可采用褐藻酸。还可用所述酸的混合物。
一份(重量)mesna例如可用0.02-18份(重量)泡腾剂混合物里面提供CO2的成分以及0.03-12份(重量)合适的酸成分。在制备泡腾片剂中，例如可以将整个泡腾混合物本身在成粒工序之后加入。但是，也可以和/或优选将泡腾混合物里面提供CO2的成分在成粒之前加入，然后相应地将合适的酸成分与下列物质一起混入干粒中，这些物质例如有润滑剂，调味剂，甜味剂，香料，以及任选的其余的填充剂，粘结剂和崩解剂。
为了更有效地掩盖令人厌恶的味道，已经发现，可提供含合适包衣的mesna口服片剂。这种包衣可以是常规的糖衣，也可以是含聚合物的薄膜。例如可以用由甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯组成的共聚体(如Eudragit E)，羟丙基甲基纤维素，分子量11000(如Pharmacoat 606)，乙基纤维素(如Aquacoat)。
片剂的制造(除干燥以外的所有工序)在例如10-80℃间的温度进行，以18-50℃为佳，又以20-30℃之间的温度为更佳。粒料的干燥在例如40-80℃之间进行，又以50-70℃为佳。
假如采用粒料本身作药剂的话，例如作可饮用的药粒，这种药粒除了含mesna活性物质之外，最好仅含有粘结剂。这种粘结剂可以是上述粘结剂其中之一，不过也可以采用这类粘结剂的混合物。
对一份(重量)mesna而言，最好使用0.1-1份(重量)粘结剂。
这种药粒的最大粒度在3毫米左右。它含有例如100毫克mesna，最多为2克。药粒中所含的mesna一般占其质量的10-80%(重量)。粘结剂，填充剂以及任选的润滑剂的用量在片剂情况下以相同等级的用量使用。
为了掩盖药味，建议在供直接服用的药粒上加上涂层。这种涂层可以是一种如仅溶于酸性胃液的已知常规涂层，或者该涂层虽然抗胃液，但仅在肠道里才化成溶液。另外还建议往药粒里添加调味剂，甜味剂和/或香料。
可以考虑的香料例如有下面这些类型菠萝，苹果，杏，覆盆子，樱桃，可乐果属，橘子，西番莲果，洋柠檬，葡萄柚。
这种药粒对一份(重量)mesna而言应含有0.05-0.2份(重量)调味剂。
下列物质可用作甜味剂糖精及其钠盐，环己烷氨基磺酸及其钠盐，甘草酸铵，果糖，蔗糖，木糖醇，葡萄糖，山梨糖醇，甘露醇。药粒对一份(重量)mesna而言，应含有0.003-12份(重量)甜味剂。
为了改善药味，药粒可涂上一层不溶于水的漆膜。可供此用途的例如有下列物质甲基丙烯酸二甲氨基酯与中性的甲基丙烯酸酯的共聚体，该共聚体(如EudragitRE)不溶于水和唾液，但溶于酸性介质。
不过，也可以采用抗胃液的漆膜诸如紫胶，醋酸邻苯二甲酸纤维素酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯或甲基丙烯酸用甲基丙烯酸酯的聚合体(如EudragitRL和S)。这些抗胃液的药粒可用来稳定有机酸，从而把能应用的悬浮液调节到弱酸形式。对一份(重量)mesna而言，药粒应涂以0.0125-2份(重量)干的漆膜物质。
所述的调味剂，甜味剂和香料的用量也可按照本发明的mesna片剂所采用的用量。同样的用量也适用于涂层药粒。
实施例1为了制备用于4000片片剂的药粒(每片含300毫克mesna)，将1200克mesna，280克乳糖，120克磷酸氢钙以及120克玉米淀粉通过网孔0.8毫米的筛子，然后在一台合适的混合器中均化15分钟。所得物料再用含有60克聚乙烯基吡咯烷酮的异丙醇(616克)与水(284克)的混合物润湿，润湿后的物料通过网孔2毫米的筛子。药粒在例如流化空气床中干燥8分钟，空气入口温度为70℃。
干燥好的药粒然后与80克玉米淀粉和120克微晶纤维素一起通过网孔0.8毫米的筛子，并在一台合适的混合器中均化20分钟。然后加入20克硬脂酸镁，继续混合2分钟。由此得到的压制材料用一台合适的压片机压成例如以下技术规格的片剂额定质量 500.0毫克直径 11.0毫米曲率半径 8.5毫米厚度 5.4-5.6毫米然后可在一台合适的装置中用225克成膜悬浮液(含有常规的含聚合物的包衣物质或常规的糖衣包衣物质)以这样方式连续喷淋片剂，使每片的包衣重15毫克。
实施例2为了制备mesna药粒，将4千克mesna纯物质用1.9千克由114克K值为25的聚乙烯基吡咯烷酮在异丙醇(1126克)和水(660克)的混合物中所得的溶液润湿，并通过2毫米的筛子。润湿好的物质用流化空气床干燥至低于30%相对湿度的残湿量，并过筛至最大粒度为1毫米。为了掩盖味道，在流化空气床中用具有以下组成的悬浮液涂覆这种药粒
EudragitRE(12.5%的异丙醇/丙酮溶液) 4.80千克硬脂酸镁 0.48千克异丙醇 6.72千克12.00千克Eudragit E是以甲基丙烯酸酯为主组成的一种供药物包衣用的市售阳离子聚合体。
在药粒涂覆了6千克悬浮液之后，建议进行一道中间干燥工序并把药粒通过1.5毫米的筛孔。在所有悬浮液涂覆之后，再次过筛，得到1.8毫米的粒度。
为了增强药粒的味道，可往这种活性物质药粒中添加具有以下组成的芳香糖粒糖果用糖 14.400千克增香剂(粉剂) 0.406千克将上述组分混合，用0.9公斤水润湿，通过2毫米的筛子成粒，并在合适的干燥器中干燥至低于30%相对湿度的残湿量。最后将这两种颗粒均匀混合，并分装入5克一袋的小袋。一袋含1克mesna。为了便于吞咽，每袋中的组分悬浮在100毫克水中。
权利要求
1.含有mesna活性物质的片剂，其中还任选含有常规的调味剂，甜味剂和香料，以及对一份(重量)mesna而言的下列物质0.01-1份(重量)粘结剂0.03-0.4份(重量)崩解剂0.01-0.2份(重量)润滑剂0.1-1份(重量)填充剂在泡腾片剂情况下，其中另外还含有0.05-30份(重量)常规的生理上可接受的泡腾混合物。
2.根据权利要求1的片剂，其特征在于，片剂含有10-80%(重量)的mesna，以及权利要求1中所列的对一份(重量)mesna而言的那些物质。
3.根据上面一或二个权利要求的片剂，其特征在于，该片剂包有常规的薄膜。
4.一种含mesna活性物质的稳定片剂的制造方法，片剂中还任选含有常规的调味剂，甜味剂，香料，以及对一份(重量)mesna而言的下列物质0.01-1份(重量)粘结剂0.03-0.4份(重量)崩解剂0.01-0.2份(重量)润滑剂0.1-1份(重量)填充剂在泡腾片剂情况下，其中另外还含有0.05-30份(重量)常规的生理上可接受的泡腾混合物，该方法的特征在于首先将mesna按照已知的方法同以下材料一起成粒，这些材料是C1-C4的醇，或丙酮，或所述有机物与水的混合物，以及填充剂，粘结剂，还有任选的崩解剂，在泡腾片剂情况下，还可任选加入泡腾混合物的CO2供给剂，上述助剂按相对于一份(重量)mesna的用量使用，或仅先加入这些量的一部分，其余的量在粒化后再加入，所得粒料经干燥，然后加入润滑剂，在泡腾片剂情况下可加入泡腾混合物中的有机酸或整个泡腾混合物，并任选加入其余的粘结剂，填充剂和崩解剂，还可任选加入常规的调味剂，甜味剂和香料，将所有混合物均化，然后压制成片剂，所得片剂还可按常规方法任选包膜。
5.一种含有mesna活性成分的药粒，其中还任选含有常规的调味剂，甜味剂，香料，以及对一份(重量)mesna而言的下列物质0.01-1份(重量)粘结剂，以及任选的0.01-0.2份(重量)润滑剂0.1-1份(重量)填充剂
6.根据上面一个或数个权利要求的药粒，其特征在于，该药粒包有一层常规薄膜。
7.一种含mesna活性物质的药粒的制造方法，药粒中还任选含有常规的调味剂，甜味剂，香料，以及对一份(重量)mesna而言的下列物质0.01-1份(重量)粘结剂，以及任选的0.01-0.2份(重量)润滑剂0.1-1份(重量)填充剂该方法的特征在于，将一份(重量)mesna同以下材料一起成粒，这些材料是C1-C4的醇，或丙酮，或所述有机物与水的混合物，以及0.01-1份(重量)粘结剂，以及任选的0.1-1份(重量)填充剂和/或0.01-0.2份(重量)润滑剂，将所得药粒干燥，经干燥的药粒可任选包以薄膜，并任选添加常规的调味剂，甜味剂和香料，将整个混合物均化，所得产物可按已知的方法任选包膜。
全文摘要
本发明涉及含有mesna活性物质的一种片剂和药粒以及它们的制造方法，其中，就一份(重量)mesna而言，片剂各含有
文档编号A61P1/00GK1058337SQ9110480
公开日1992年2月5日 申请日期1991年7月15日 优先权日1990年7月16日
发明者D·索尔比尔, J·恩格尔, E·米尔斯曼 申请人:Asta药物股份公司