专利名称：胆维丁乳液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种胆维丁组合物，更具体地说是涉及一种胆维丁口服乳液。
众所周知，缺D性佝偻病是一种常见病和多发病，一般以补充维生素D3作为治疗的首选方法;另外，对早产、双胎、冬春季出生易患或长期患有呼吸道或消化道疾病的婴儿应及时补充维生素D以预防小儿佝偻病的产生。目前市售的适用于防治或治疗佝偻病的药剂十分紧缺，一般以维生素D3针剂形式进行给药，其疗效虽很确切，但肌注给药不方便，不易为儿童所接受，而且针剂的供应量有限，难以满足临床的需要，故而亟需开发一种安全、有效、稳定、均一和使用方便的新型口服剂型的适应佝偻病防治领域中的需要。
胆维丁是维生素D3与胆固醇的等克分子复合结晶，具有调节钙、磷代谢和形成骨骼的作用，能促进钙的吸收。Martindale第28版第1661页和联邦德国药典第68版第653页上对胆维丁及有关商品已作收载，但它们仅揭示了胆维丁的部分理化性质，而未对其口服剂型进一步的记载。为了满足人们对胆维丁口服剂型的迫切需求，曾有厂家开发出胆维丁片剂供口服使用，但临床试验结果表明胆维丁片剂疗效不确切，吸收性和稳定性均很差;另外由于维生素D为脂溶性维生素，故胆维丁在常规片剂中，很难满足释放度的要求。由此可见，开发出一种合适的胆维丁口服药剂已成为该领域中所迫切要求解决的问题了，本发明者经长期研究，通过大量实验和筛选工作，现开发出了一种易于服用、有效、安全的胆维丁口服乳液以解决现有技术领域中所存在的不足。
本发明的一个目的在于提供一种疗效确切、使用方便、安全、稳定、均一的胆维丁组合物;
本发明的另一个目的在于提供一种制备胆维丁口服乳液的方法。
本发明是通过下列构思来实现的一种药物组合物，它包括胆维丁、表面活性剂、植物油、药学上可接受的抗氧剂、抑菌剂及水。
所述的胆维丁系维生素D3与胆固醇的等克分子的复合物结晶，其结构式如下所示
在100ml配制量的配方中，胆维丁的用量为0.1687克～0.2157克，最好为0.1875克。
所述的表面活性剂可以是该技术领域人员所了解的任何药学上可接受的表面活性剂，其较好的例子为吐温-80、司盘-85、吐温-60、蔗糖酯类、脱水山梨醇脂肪酸酯类或它们的混合物，其中的最佳实例是将吐温-80与司盘-85配伍使用。在100ml配制量的配方中所述的表面活性剂的用量较好的范围是9.3～15克，最好的用量为9.375克。
组合物中所述的抑菌剂为药学上可接受的抑菌剂，它的例子包括对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类)、山梨酸类，最好的抑菌剂可采用苯甲酸钠，在100ml配制量的配方中，抑菌剂的用量一般为0.2克～0.3克左右，较好地可用0.3克。
本发明组合物中的植物油系采用不饱和脂肪酸酯，如茶油、蓖麻油、菜油、豆油、花生油之类，其用量视乳化条件不同而不同，一般占配方的9%～70%(重量)(以100ml配方为基础)，含有9～10克用量的植物油(特别是茶油)的配方可得到量佳的乳剂。
本发明组合物中尚可含有适量的抗氧剂，其较佳的例子为维生素C、维生素E、叔丁基-4-羟基茴香醚(以下简称为B.H.A)等等，其用量约为0.1克左右。
进一步地说，本发明的口服乳液还可任意地含有适量的矫味剂、矫嗅剂及着色剂，常用的例子是市售的食用甜剂、芳香剂及可供食用的合成或天然色素。
本发明的口服乳液是通过这样的方法来制备的，该方法包括a)使表面活性剂和植物油加热至100～120℃，冷却;
b)在低于60℃的温度下，使活性成分、胆维丁及抗氧剂在搅拌中的油相(a)内溶解;
c)将抑菌剂溶于适量的蒸馏水中;
d)在高速搅拌下，使(b)中制得的油相与(c)步骤中制得的部分水相乳化，然后逐步加入(c)的水相，制得油/水型乳剂;
e)补充蒸馏水至所需的量并匀化;
f)充氮分装。
根据本发明所制得的胆维丁口服乳液药效确切，质量稳定，使用简单，符合患儿用药的特点;该口服乳剂内的主药含量高，一次服用，疗效可维持数日;此外，该口服乳剂无不良反应，其药效大大超过胆维丁片剂，与肌注的VD3注射剂药效相当，或超过注射剂的药效，为缺D性佝偻病及软骨病防治的首选药物，亦可用于甲状旁腺功能不足，各型抗D性佝偻病及老年人骨质疏松症等缺D症的辅助治疗。
下面我们参照具体的实施例对本发明的胆维丁口服乳液及制备方法作进一步的阐述。
实施例1按配制量100ml计算，配方如下胆维丁 0.1875克吐温-80(聚氧乙烯山梨醇单油酸酯) 7.500克司盘-85(山梨醇酐油酸酯) 1.875克茶油 9.375克苯甲酸钠 0.300克B.H.A. 0.125克新鲜灭菌蒸馏水 加至100.00毫升在热压釜中分别使吐温-80、司盘-85、茶油加热至100℃左右进行灭菌处理，冷却后按配方量称取吐温-807.500克、司盘-85、1.875克及9.375克茶油置于容器中制成油相。称取0.1875克熔点为115～119℃的胆维丁原料(上海第六制药厂生产)及0.125克B.H.A结晶化合物(上海益发食品四厂生产)逐步加入搅拌中的油相内，温热至55℃恒温，搅拌至其完全溶解后成油相1备用。
称取0.300克苯甲酸钠加至盛有适量新鲜灭菌蒸馏水的容器中溶解成水相2备用。
向油相1中一次加入适量水相2，在均质机中，于4000～5000转/分钟的搅拌速度下制成W/O状的初乳，继续搅拌，同时逐步加入水相2使之转相为O/W型乳剂，加新鲜灭菌蒸馏水至刻度;进行二步匀化，充氮，8ml一支地定量分装至指形瓶内，轧盖制得主药含15mg(VD3约30万IU)左右的乳白色均匀乳液状的单剂胆维丁口服乳。
实施例2除了称取0.1687克而不是0.1875克胆维丁，用9.3克吐温-80代替7.500克吐温-80及1.875克司盘-85并用11克花生油代替9.375克茶油外，其它按实施例1所述的配方及步骤进行制备，最终制得了含有15mg胆维丁(含约30万IU VD3)的单剂量的胆维丁口服乳。
实施例3使蔗糖酯和鹿麻油分别经120℃左右加热灭菌处理后，称取15克蔗糖酯及65克蓖麻油混合成油相。
称取0.2157克胆维丁结晶与0.13克的维生素C结晶，分批加入搅拌中的油相内，加热至45℃恒温，待其完全溶解后备用。
然后按实施例1所述的制备水相2的方法及乳化方法进行制备，结果制得乳白色的均匀乳液。
稳定性试验1.用高效液相色谱法测定本发明的胆维丁口服乳经贮存后的回收率，结果如表1所示。
色谱柱硅胶(WYG-5μ)，柱长200mm柱经5mm。
流动相∶正己烷∶异丙醇99.4∶0.6;
流速3ml/分钟
2.胆维丁口服乳在低温条件下贮存试验取实施例1、2、3及4的口服乳剂各10支，将它们置于-20℃条件环境中放置24小时后取出，使样品自然升温至室温后观察，所有样品未呈现乳折及分层情况，乳液经振摇后，乳液乳化状况良好。
3.生物检查随机抽取实施例1、2、3及4的样品，按药品卫生标准对原始样品、分别在室温37℃及45℃下贮存三个月的样品以及在室温下贮存了480天和540天的样品进行菌检试验，结果所有的样品菌检都合格。
临床试验将1月至16月大小的患缺D性佝偻病而无腹泻的病儿随机分成两组，随机选取实施例1、2、3或4中胆维丁乳剂1支，倒入40℃温度以下的牛乳、豆浆或温开水中，给一试验组的每一名病儿一次口服;同时给对照组的病儿注射30万IU CD3针剂，对两组病儿均在1个月后复查，尚未全治者可隔1个月同样应用，直至全治。
表2 夜惊(以减少或消失为有效)<
>从体征角度分析，虽然观察时间仅一个月变化不可能太大，但从乒乓头及出牙的变动情况来看，还是能说明一些问题。所有乒乓头除了个别缩小外，余均消失。见(表4)两组比较无明显差异。
表4 乒乓头情况分析和(以缩小或消失为有效
加则以胆维丁组略占优势。(见表5)表5 出牙情况分析 (以治疗过程中出牙增多与未增加情况比较
线腕部摄片治疗前大多为早期，18例为激期，治疗后均有好转，两组情况(见表6)，如以两组有效率比较似以胆维丁乳剂组略优，但以两者间的全治率及好转率作比较则无差异。
表6 腕部X线读片结果
转46例，全治67例，总有效113例，总有效率98.3%;VD3组好转48例，全治72例，总有效120例，总有效率93.8%，(见表7)。
表7 临床综合分析结果
临床结果表示，胆维丁口服乳剂的治疗效果能与VD3针剂肌肉注射的效果相仿，甚至略优，较之针剂，本发明的胆维丁口服乳剂具有服用方便安全，稳定性好，工艺生产简单的优点实为治疗和预防佝偻病的首选药物。
权利要求
1.一种药物乳剂组合物，其特征在于它包括(以100ml配制量的配方来计)有0.1687～0.2157克胆维丁，9.3～15克表面活性剂，9～70克植物油，0.2～0.3克抑菌剂，适量抗氧剂及蒸镏水。
2.根据权利要求1所述的药物乳剂组合物，其特征在于其中所述的表面活性剂可选自由吐温-80、司盘-85、吐温-60、蔗糖酯类和脱水山梨醇脂肪酸脂类所组成的组或它们的混合物;所述的植物油为选自由茶油、花生油、菜油、豆油和蓖麻油所组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的药物乳剂组合物，其特征在于以100ml配制量的配方来计，它最好包括0.1875克胆维丁，7.50克吐温-80，1.875克司盘-85，9.375克茶油，0.30克苯甲酸钠，0.125克叔丁基-4-羟基茴香醚及适量蒸镏水。
4.根据权利要求3所述的药物乳剂组合物，其特征在于它进一步还包括适量的诸如矫味剂、矫嗅剂及着色剂之类的添加剂。
5.一种制备药物乳液组合物的方法，包括胆维丁、表面活性剂，植物油、药物上可接受的抗氧剂、抑菌剂和蒸镏水制备成的组合物，其特征在于该药物乳剂组合物包括(以100ml配制量的配方来计)0.1687～0.2157克胆维丁，9.3～15克表面活性剂，9～70克植物油，0.2～0.3克抑菌剂，适量抗氧剂及蒸镏水，该制备方法包括a)使所述的表面活性剂和植物油加热至100～120℃，然后冷却;b)在低于60℃的温度下，使所述的胆维丁及抗氧剂在搅拌中的油相(a)内溶解;c)使所述的抑菌剂溶于适量蒸镏水中;d)在高速搅拌下，使(b)步骤中制得的油相与(c)步骤中制得的部分水相乳化，然后逐步加入(c)步骤中制得的水相，制得油/水型乳剂;e)补充加入蒸镏水使总配制量达100ml。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于该方法进一步还包括匀化及充氮分装成8ml/支的步骤。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于其中所述的表面活性剂可选自由吐温-80、司盘-85、吐温-60、蔗糖酯类和脱水山梨醇脂肪酸脂类所组成的组成它们的混合物;所述的植物油为选自由茶油、花生油、菜油、豆油和蓖麻油所组成的组。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于在制备100ml药物乳剂组合物中，最好用0.1875克胆维丁，所述的表面活性剂为7.50克吐温-80及1.875克司盘-85的混合物，所述的植物油为9.375克茶油，所述的抑菌剂为0.30克苯甲酸钠，所述的抗氧剂为0.125克叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于它进一步包括添加适量添加剂，如矫味剂、矫嗅剂及着色剂。
全文摘要
本发明涉及一种胆维丁口服乳组合物及其制备方法，该组合物包括胆维丁、表面活性剂、植物油、抑菌剂、抗氧剂和水，它通过原料灭菌、制水相及油相和乳化等步骤而制得。胆维丁口服乳具有调节钙、磷代谢和形成骨骼的作用，能促进钙的吸收，可用于治疗和预防缺D性佝偻病，亦可用于甲状旁腺功能不足。该口服乳服用方便，生产工艺简单，疗效确切，实仍防治佝偻病的首选药物。
文档编号A61K31/59GK1074827SQ92100660
公开日1993年8月4日 申请日期1992年1月27日 优先权日1992年1月27日
发明者欧阳廷擢, 徐庆源, 陈震, 陆小敏, 陈义宝 申请人:信谊药厂