专利名称：治肝胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种治肝胶囊及它的制备工艺，属于医药胶囊制剂及其制备工艺，特别适合治疗慢性乙型肝炎和早期肝硬化。
肝脏是身体中代谢最复杂的器官，肝脏参与营养物及大多数药物和毒物的代谢。临床上，发病率较高、流行面广泛，传播性较强且传播途经复杂的肝损害是病毒性肝炎，目前认为病毒性肝炎的发病，不仅与病毒的毒性作用所引起的原发性病理变化有关，也与人体的免疫状态和反应性有密切关系，通常认为，这种病毒性肝炎无特异疗法，除应注意休息和饮食外，对急慢性肝炎一般采用护肝、保肝药物治疗，虽没有特效药，但一些药物也正被试用，其中包括西药的综合疗法，如葡萄糖、维生素C，维生素B，疑有肝脂变时所用的胆碱、肌醇等，重症或一般情况较差时短期应用的三磷酸腺苷、辅酶A、肌苷和中医的保肝复方，也可根据中医辨证施治原则用中药治疗。但其处方用药依临床症候变化而变化，灵活有余而规范不足，不方便病人，不利于统一使用。
本发明的目的在于避免上述现有技术的不足而提供一种有效治疗乙型肝炎和早期肝硬化，同时为中医药治疗慢性乙型肝炎和早期肝硬化寻求一种规范化的处方，并针对慢性肝炎和早期肝硬化的病机，使其所设计的处方，可超越表面症状差异的限制，为临床提供统一规范的治疗方药以及该药的制备工艺。
本发明的目的以如下方案实现治肝胶囊的配方是将黄芪200克、板兰根150克、姜黄80克、柴胡60克、三七60克、白术80克、青皮60克、白芍60克、郁金60克、获苓80克、羚羊角10克、鸡内金60克、熊胆粉5克、麝香0.5克制成每粒剂量为0.3克共1000粒胶囊。
治肝胶囊的制备工艺是将中草药中的黄芪200克、板兰根150克、姜黄80克、柴胡60克、白术80克、获苓80克、郁金60克、白芍60克及青皮60克放在一起，常规煎煮温度煎煮二次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，去药渣并取其药液，经喷雾后干燥取末，将鸡内金60克、羚羊角10克、三七60克、麝香0.5克放在一起均匀研末，过100目筛，将熊胆汁经干燥处理后研末取5克量，再将上述诸药粉末均匀混合装入1000粒胶囊中制成。
药理作用机制慢性肝炎和早期肝硬化，不论症状如何变化，其病机始终是邪气不除，正气受损，气滞血瘀，一切临床症状均是由此而产生的，本发明在处方设计上，根据治病求本思想，处方总功能为扶正祛邪，疏肝理气，活血化瘀，软坚散结。药方中的黄芪、白术、获苓为扶正固本，补虚健脾;柴胡、青皮、白芍、郁金有疏肝理气;三七、姜黄、鸡内金可活血化瘀，软坚散结;板兰根清热解毒;羚羊角、熊胆粉凉血清肝;麝香芳香宜透以行药力。药方切合慢性乙型肝炎和早期肝硬化的病机特点，而不因其临床症状不同而影响疗效。
动物试验以四氯化碳作为经典实验性肝损伤动物模型毒剂，四氯化碳的肝毒作用在病理形态学上表现为肝小叶中心坏死和脂肪浸润，并可导致肝硬变，在生化指标上表现为血清谷丙转氨酶SGPT活性升高，肝脏甘油三酯含量增加和肝脏解毒功能的严重受损。本试验选择血清谷丙转氨酶SGPT活性，肝脏中甘油三脂含量、丙二醛MDA含量，谷胱甘肽GSH含量、谷胱甘肽-S-转移酶GST活性、肝脏解毒功能常规病理检查为指标，在观察四氯化碳不同剂量，即一次染毒或间断多次染毒所致肝损伤同时，观察治肝胶囊对此种肝损伤的预防作用和治疗作用，并与齐墩果酸进行比较。首先将实验用药物灰白色粉末的齐墩果酸加适量吐温-研磨，加蒸馏水配成所需浓度，灌胃给药时用量以临床常用量按体表面积折算。将具有辛性气味的黄色粉末的治肝胶囊加适量蒸馏水配成所需浓度，灌胃时以临床常用量按体表面积折算成常量组和常量减半组。选用的实验动物小白鼠为雄性，体重20±2克。大白鼠雌雄兼用，体重200±20克，进行如下试验1、治肝胶囊对四氯化碳肝损伤小白鼠的预防作用选取健康雄性小白鼠，体重均衡后随机分为五组，每组5只，一天灌胃2次，相隔6～8小时，第一组口服齐墩果酸0.4mg/kg/次，第二、三组分别口服治肝胶囊37mg、18.5mg/kg/次，第四、五组口服同样体积的蒸馏水。末次给药24小时，前四组小白鼠均由腹腔注射0.1%四氯化碳植物油溶液10ml/kg/次，16小时后将动物断头取血，测血清中谷丙转氨酸活性，同时取适量的肝组织用生理盐水和缓冲液制成10%匀浆，分别用于甘油三脂，过氧化脂质，谷胱甘肽和谷胱甘肽-S-转移酶等生化指标的测试。另取适量的肝组织固定后用于病理检查。
2、治肝胶囊对四氯化碳肝损伤大白鼠肝脏解毒功能的影响。
选取健康大白鼠，体重、性别均衡后随机分为五组，每组3只，先喂饱，各注射5%苯甲酸及甘氨酸生理盐水溶液3毫升，其中1毫升含26.7毫克甘氨酸，然后口服2ml水，收集尿液，18小时后水样用于肝脏解毒功能的测定。同上再次注射苯甲酸及甘氨酸重量盐水溶液，同时一、二组口服治肝胶囊9.2mg、4.5mg/kg/次;第三组口服齐墩果酸0.15mg/kg/次;第四、五组口服同体积蒸馏水，并用水口服补足2ml，给药2次，间隔6～8小时，再取尿样用于肝脏解毒功能测定，末次给药24小时后前三组大鼠均由腹腔注射1%四氯化碳植物油溶液10ml/kg，同时再次注射苯甲酸及甘氨酸生理盐水溶液，16小时后取尿样，测肝脏解毒功能。
3、治肝胶囊对四氯化碳肝损伤的治疗作用。
取健康小白鼠，分五组，每组5只，前四组注1%四氯化碳植物油5ml/kg，隔天一次，共注射三次，于第一次注射四氯化碳后次日开始用药物治疗，前三组每日上午及下午各灌胃一次，剂量同预防组小白鼠，第四、五组口服相同体积的蒸馏水，连续给药治疗6日，于最后一次给药3小时后处理动物，测血清谷丙转氨酶，甘油三脂、过氧脂质等各项生化指标。上述试验测得结果如表1～表4所示，其中表1治肝胶囊预防四氯化碳第一次肝损伤各项指标的测定结果。
表2治肝胶囊预防四氯化碳第二次肝损伤各项指标的测定结果。
表3治肝胶囊治疗四氯化碳肝损伤各项指标的测定结果。
表4治肝胶囊对肝损伤前后解毒功能的影响。
实验结果表1项目正常组模型组治肝胶囊高剂量治肝胶囊低剂量阳性剂(n=5)(n=5)(n=5)(n=5)(n=5)※※※※※谷丙转氨酶96.49※※178.09△△157.22△△165.75△△157.79△(u/ml血清)±12.88±13.38±7.42±13.81±9.53※※※※肝脏甘油三酯14.95※※21.48△△22.11△△15.81△△21.48△(mg/g肝)±0.74±0.70±0.23±0.507±0.37※※※肝脏丙二醛0.331※0.259△0.191△0.226△0.194△(OD值)±0.118±0.151±0.054±0.0780.059注与模型组比较.※P＞0.05;※※P＜0.05.※※※P＜0.01。
与正常组比较.△P＞0.05;△△P＜0.05.△△△P＜0.01。
表2项目正常组模型组治肝胶囊高剂量治肝胶囊低剂量阳性剂(n-5)(n-5)(n-5)(n-5)(n-5)※※※※※谷丙转氨酶111.74※※163.78△△157.52△△156.19△△128.06△(u/100ml血清)±4.48±2.391±4.022±4.67±6.52※※※※肝脏甘油三酯13.03※※19.33△△19.70△△17.55△△20.08△(mg/g肝)±0.93±0.81±0.30±0.43±0.48肝脏丙二醛0.150※0.114△0.137※0.133※0.129※(OD值)±0.028±0.014±0.030±0.048±0.029※※※肝脏谷胱甘肽0.213※0.228△0.180△0.186△0.245△(mg/g肝)±0.222±0.1100.140±0.093±0.110※※※肝脏GST0.521※0.530△0.546△0.490△0.533△(OD值)±0.030±0.012±0.020±0.027±0.019注与模型组比较.※P＞0.05;※※P＜0.05.※※※P＜0.01。
与正常组比较.△P＞0.05;△△P＜0.05.△△△P＜0.01。
表3项目正常组模型组治肝胶囊高剂治肝胶囊低剂阳性剂(n-5)(n-5)(n-5)(n-5)(n-5)谷丙转氨酶98.96104.45151.17153.38139.66(u/100ml血清)±12.01±6.62±5.35±13.71±8.06肝脏甘油三酯13.8020.5918.5117.0918.44(mg/g肝)±2.04±1.65±2.98±2.48±3.19肝脏丙二醛0.3950.3960.3230.3610.305(OD值)±0.143±0.096±0.136±0.074±0.055注与模型组比较.※P＞0.05;※※P＜0.05.※※※P＜0.01。
与正常组比较.△P＞0.05;△△P＜0.05.△△△P＜0.01。
表4项目正常组模型组治肝胶囊高剂量治肝胶囊低剂量阳性剂马尿酸含量(n=3)(n=3)(n=3)(n=3)(n=3)(mR/ml)口服保肝药前7.9167.8818.1657.9028.045±0.399±0.169±0.589±0.859±0.811口服保肝药后0.2950.3490.8970.2580.209±0.356±0.444±0.278±0.191±0.193四氯化碳损伤后0.0413.6961.1070.5193.719±0.057±0.515±0.438±0.533±0.522
从表中可见治肝胶囊对四氯化碳引起的肝脏小叶中心型坏死有明显的保护作用，对四氯化碳引起的血清谷丙转氨酶活性升高和肝脏甘油三酯的增加均有明显的降低作用，对四氯化碳引起的肝脏解毒功能有明显的保护作用。而齐墩果酸在本试验选定的剂量下，对四氯化碳引起的肝小叶中心型坏死有明显的保护作用，对其引起的血清谷丙转氨酶活性增高有明显的降低作用，但对其所引起的肝脏甘油三酯含量增高无明显的影响，因此，治肝胶囊无论是预防用药还是治疗用药，对四氯化碳引起的肝脏受损均有明显的保护和治疗作用，而对四氯化碳引起的肝脏解毒功能受损则有明显的保护作用，比齐墩果酸的效果好。
动物实验二治肝胶囊对醋氨酚肝损伤试验。
多种药物都可作接毒剂，醋氨酚是其中应用最广泛最重要的一种，一般认为醋氨酚本身无毒，其肝毒作用与其肝内代谢的毒性中间产物有关。比如醋氨酚类的扑热息痛是常用的较为安全的解热镇痛药，但长期或超过1.5克以上过量使用时可产生中毒，表现为肝小叶中心型坏死，伴有肝细胞的浊肿，嗜酸性变和气球样变，产生不可逆性损伤。本试验选择血清谷丙转氨酚SGPT活性，肝脏甘油三酯含量、丙二醛MDA含量、谷胱甘肽GSH含量、谷光甘肽-S-转移酶GST活性和肝脏常规病理检查为指标，在观察扑热息痛一次150mg/kg大量应用后2小时及16小时对上述指标影响的同时，观察治肝胶囊对这些指标变化的预防作用，并与齐墩果酸比较，以了解扑热息痛致肝损伤在不同时间的变化情况和药物对其变化的影响机制，方法如下1、扑热息痛损伤2小时后取样选取健康小白鼠，体重均衡后，随机分为五组，每组五只，一天灌胃2次，相隔6～8小时。第一组口服齐墩果酸0.4mg/kg/次，第二、三组分别口服治肝胶囊37mg、18.5mg/kg/次，第四、五组口服同体积蒸馏水。末次给药24小时后前3组小鼠均由腹腔注入扑热息痛混悬液150mg/kg/次，2小时后，将动物断头取血，测血清中谷丙转氨酶活性，同时，取适量肝组织用生理盐水和缓冲液制成10%匀浆，分别用于甘油三脂、过氧化脂质、谷胱甘肽、谷胱甘肽-S-转移酶等生化指标的测定、另取适量肝组织固定后用于病理检查。
2、扑热息痛损伤16小时后取样分组及给药方法同上，腹腔注射扑热息痛混悬液180mg/kg/次，16小时后将动物断头进行测定。其结果如表5-表7所示。其中表5治肝胶囊预防醋氨酚(150mg/kg)肝损伤(2小时后)各项指标测定结果。
表6治肝胶囊预防醋氨酚(150mg/kg)肝损伤(第一次16小时损伤)各项指标测定结果。
表7治肝胶囊预防醋氨酚(150mg/kg)肝损伤(第二次16小时损伤)各项指标测定结果。
表5 注与模型组比较.※P＞0.05;※※P＜0.05.※※※P＜0.01。
与正常组比较.△P＞0.05;△△P＜0.05.△△△P＜0.01。
表6项目正常组模型组治肝胶囊治肝胶囊齐墩果酸组74mg/kg37mg/kg0.3mg/kg(n-5)(n-5)(n-5)(n-5)(n-5)※※※※※谷丙转氨酶49.33※※※97.66△△△77.59△△59.87△74.92△(u/100ml血清)±5.35±22.41±18.73±10.70±27.09※※※肝脏甘油三酯13.302※15.01△11.87△11.82△13.38△(mg/g肝)±2.38±2.33±2.13±2.41±1.81※※※肝脏丙二醛0.492※0.531△0.4976△0.4799△0.468△(OD值)±0.163±0.126±0.1038±0.0361±0.070注与模型组比较.※P＞0.05;※※P＜0.05.※※※P＜0.01。
与正常组比较.△P＞0.05;△△P＜0.05.△△△P＜0.01。
表7项目正常组模型组治肝胶囊治肝胶囊齐墩果酸组74mg/kg37mg/kg0.8mg/kg(n-5)(n-5)(n-5)(n-5)(n-5)※※※※※谷丙转氨酶47.49※※※86.98△△△64.88△56.86△57.53△(u/100ml血清)±8.7±14.72±18.06±17.39±19.40※※※肝脏甘油三酯15.07※14.26△13.12△26.88△17.41△(mg/g肝)±5.25±1.35±1.08±23.97±5.23※※※肝脏丙二醛0.134※0.124△0.131△0.206△0.105△(OD值)±0.037±0.013±0.028±0.101±0.010※※※※※※肝脏谷胱甘肽11.70※17.41△△11.19△10.23△9.86△(mg/g肝)±3.03±4.54±3.53±3.42±3.03※※※肝脏GST0.446※0.496△0.533△0.473△0.498△(OD值)±0.017±0.037±0.087±0.045±0.06注与模型组比较.※P＞0.05;※※P＜0.05.※※※P＜0.01。
与正常组比较.△P＞0.05;△△P＜0.05.△△△P＜0.01。
结果表明治肝胶囊对醋氨酚引起血清谷丙转氨酶活性增高有明显的保护作用，对醋氨酚引起的肝脏GSH含量下降有明显的保护作用。对肝脏的脂质过氧化物产物丙二醛的含量有降低作用。齐墩果酸对醋氨酚引起的血清谷丙转氨酶活性增高有明显的保护作用，对其引起的肝脏甘油三酯无明显影响，对其引起肝脏GSH的下降无明显影响，齐墩果酸对肝脏丙二醛含量也有降低作用。但效果不如治肝胶囊好。
动物实验三治肝胶囊对大鼠大剂量长期应用的毒性。
选取健康活泼且体重120±10g、雌雄各半大鼠40只，均衡随机分为二组。实验组每天一次灌胃33.3%治肝胶囊悬液1.0ml/100g，对照组按同法给予同体积蒸馏水，连续六个月。期间，每二周称量大鼠体重一次;每月测定红细胞计数、血红蛋白含量、白细胞计数及分类、血小板计数、SGPT和NPN一次。末次给药后次日，两组各取雌雄各半的大鼠10只，眼眶取血、重复测定上述指标;并断头取心、肝、脾、肾脏器称重后，各取适量组织作常规病理检查。余下动物于末次给药后二周，同上处置。结果如表8～表10所示，其中表8治肝胶囊对大鼠慢性毒性试验期间生理、生化指标测定结果。
表9治肝胶囊对大鼠慢性毒性试验期间体重测定结果。
表10治肝胶囊对大鼠慢性毒性试验结束时大鼠重要器脏占体重的百分比。
治肝胶囊对大鼠连续应用六个月的最小中毒剂量大于3.33g/kg，相当于60公斤人临床每日用量(3g×3＝9g)的22.2倍以上。从表可见试验期间，两组动物活动、饮食均正常，体重增长无组间差异，试验期间和试验结束时的各项生理、生化指标均在正常范围，组间无显著差异，试验结束时肉眼尸检未发现异常改变，心、肝、脾、肾脏器重量和常规病理检查也无异常改变，组间无明显差异。因已给予最大浓度、最大体积的药液，未见中毒死亡，各项指标及病理检查均无异常改变，故长期毒性不能测出。
本发明所具优点是1、本发明的技术原理在于摆脱表面临床证候差异的限制，针对慢性乙型肝炎和早期肝硬化治疗过程中始终存在的病因病机设计处方，该药方既坚持了辩证论治又克服了目前因临床证候变化而改换药方的弊端，可以应用于治疗过程的始终，直至彻底治愈。2、此药治疗乙型肝炎和早期肝硬化疗效显著，应用一疗程，除临床症状恢复呈好转外，肝功诸项指标均迅速恢复，可达91.5%，乙肝表面抗原亦可转阴，达40.25%。应用二个疗程，相当多的患者即可痊愈，治愈率可达87.5%。3、长期服用，无毒付作用。4、治肝胶囊的制备工艺简单。
下面结合最佳实施例进一步说明本发明。
治肝胶囊的最佳配方是黄芪200克、板兰根150克、姜黄80克、柴胡60克、三七60克、白术80克、青皮60克、白芍60克、郁金60克、获苓80克、羚羊角10克、鸡内金60克、熊胆粉5克、麝香0.5克制成每粒剂量为0.3克共1000粉胶囊。
治肝胶囊的制备工艺是黄芪200克、板兰根150克、姜黄80克、柴胡60克、白术80克、青皮60克、白芍60克、郁金60克、获苓80克混合在一起，放入适量水煎煮二次，第一次煎煮2小时，第二次煎煮1小时，除去药渣取其药液经喷雾后干燥取末，将鸡内金60克，羚羊角10克、三七60克、麝香0.5克混合，均匀研末，过100目筛，将熊胆汁干燥后研末并取5克重量，再将上述诸药粉末用高效混合机均匀混合，装入1000粒胶囊中制成。
功能与主治疏肝解郁、行气、通络利水、调和肝脾、肝郁气滞、胁肋肿痛、胸腹痞闷，用于乙型肝炎、慢性肝炎，迁延性肝炎、肝硬化等。
用法与用量口服一次5-8粒，一日三次，饭后服用。两个月为一疗程。
权利要求
1.一种治肝胶囊，其特征在于由黄芪200克、板兰根150克、姜黄80克、柴胡60克、白术80克、青皮60克、白芍60克、郁金60克、获苓80克、三七60克、羚羊角10克、鸡内金60克、熊胆粉5克、麝香0.5克制成每粒剂量0.3克的治肝胶囊1000粒。
2.治肝胶囊的制备工艺，其特征在于将黄芪200克、板兰根150克、姜黄80克、柴胡60克、白术80克、青皮60克、白芍60克、郁金60克、获苓80克、依次煎煮二次，煎煮时间依次分别为2小时，1小时，去渣后取其药液依次经喷雾、干燥后取末，将鸡内金60克、羚羊角10克、三七60克、麝香0.5克均匀研末，过100目筛，将熊胆汁干燥后研末5克，再将上述诸药粉末均匀混合，装入1000粒胶囊制成。
全文摘要
本发明提供一种治肝胶囊及其制备工艺，主治病毒性肝炎。它由黄芪200克、板兰根150克、姜黄80克、柴胡60克、白术80克、青皮60克、白芍60克、郁金60克、茯苓80克及三七60克、羚羊角10克、鸡内金60克、熊胆粉5克、麝香0.5克制成每粒0.3克剂量共1000粒胶囊。其制备工艺将上述定量的中草药依次煎煮2小时、1小时二次，取其药液经喷雾、干燥取末，将上述定量的鸡内金、羚羊角、三七及麝香研末，熊胆汁干燥后研末，再将上述诸药粉均匀混合装入胶囊制成。
文档编号A61K35/56GK1098926SQ9310993
公开日1995年2月22日 申请日期1993年8月14日 优先权日1993年8月14日
发明者焦柏忠 申请人:焦柏忠