专利名称：用齐敦果酸琥珀酸半酯制备一种降血酯药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有降血脂作用的药物制品。
临床上高血酯症表现为血中甘油三酯和胆固醇含量高于正常水平的一种病理现象，它是动脉粥样硬化的重要诱因，能够引发心脑血管栓塞。这种病理现象的原因是酯质代谢失调。降血酯药的作用在于调整这种代谢失调，使血酯水平恢复正常。
本发明的药物制品含有齐敦果酸琥珀酸半酯和药物可接受的载体，齐敦果酸琥珀酸半酯为药物的活性成分，其结构如Ⅰ式， 齐敦果酸琥珀酸半酯为齐敦果酸和琥珀酸酐在有机溶剂中反应得到的产物。最初是美国人从齐敦果酸衍生物转化合成的，(Britainpatent113824727.Dec.1968)后作为乳化剂和表面活性剂应用(CA，88126305p)(CA，10342468j)，本发明将该化合物作为药物应用，目的是为患者提供一种新的降血酯药物。
本发明涉及的Ⅰ式化合物是由下述方法制备的4份重量的齐敦果酸和3份重量的琥珀酸酐在吡啶中回流4--8小时后，水中冷却得到沉淀产物，用乙醇重结晶得齐敦果酸琥珀酸半酯精品。
实施例1将100g齐敦果酸溶于400ml砒啶中，加入70g琥珀酸酐，回流8小时，水中冷却得到130g灰白色沉淀，用乙醇重结晶得齐敦果酸琥珀酸半酯精品89g。
本发明的药物制品是作为口服应用的，其剂型可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂等常用制剂形式，在这些制剂中可用淀粉、乳糖、糊精、蔗糖等作赋型剂，微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等作粘合剂，羧甲基纤维素、聚乙二醇、马铃薯淀粉等作崩解剂，滑石粉、硬酯酸镁作润滑剂，甘油、乙醇作湿润剂。
以下是制剂的组成及制法实施例实施例2片剂处方一处方二齐敦果酸琥珀酸半酯10g100g淀粉50g50g糊精100g100g乙醇60%50ml50ml硬酯酸镁1g2g制备方法将处方量的淀粉和糊精干燥后混匀，再与齐敦果酸琥珀酸半酯混合，用乙醇作润湿剂混匀后制粒，干燥后整粒，加入硬酯酸镁压片即得。
实施例3胶囊剂处方一处方二齐敦果酸琥珀酸半酯10mg100mg乳糖160mg100mg淀粉75mg45mg硬酯酸镁5mg5mg共计250mg250mg制备方法将处方量的淀粉和乳糖干燥后混匀，再与齐敦果酸琥珀酸半酯混合，过14目筛，加入硬酯酸镁混匀后装胶囊。
本发明涉及的Ⅰ式化合物具有降血酯的药理作用，其实验结果如下实验方法取大白鼠，随机分为4组，每组10只，分别是生理盐水对照组、高血酯对照组、齐敦果酸琥珀酸半酯组、安妥明组。实验除正常组给普通饲料外，其余3组均给以高血酯饲料(高血酯饲料是由2%胆固醇、10%猪油、0.2%甲基硫氧嘧啶、87%的基础饲料混合而成)共给17天，从第8天开始按组别分别灌胃给药，共10天，每天一次，剂量均为30mg/kg，18天时将动物全部处死，取动物血清，用高铁--硫酸显色法测定胆固醇含量，快速测定法测甘油三酯含量，实验结果如下降甘油三酯率齐敦果酸琥珀酸半酯组74.74%安妥明组42.63%
降胆固醇率齐敦果酸琥珀酸半酯组47.68%安妥明组34.51%实验结果表明齐敦果酸琥珀酸半酯在降甘油三酯和胆固醇方面明显优于传统降血酯药安妥明。
本发明的药物制品的临床应用及结果如以下所述临床实验实验对象为诊断出的高血酯症患者，实验分两组，每组30人分别为齐敦果酸琥珀酸半酯组和非诺贝特组。
高血脂症的诊断标准为血胆固醇≥5.70mmol/l血甘油三酯≥1.70mmol/l血高密度酯蛋白≤1.16mmol/l观查方法随机双盲对照药物及服用方法非诺贝特100mg片，每日口服三次，每次一片。
齐敦果酸琥珀酸半酯15mg片，每日口服三次，每次一片。
疗程每组治疗12周，治疗前停用其他降血酯药至少四周。于用药前6周及用药3个月时，停药后1个月时分别测定血中总胆固醇、甘油三酯、高密度酯蛋白含量。实验结果如下对高胆固醇的疗效(单位mmol/l)组别治疗前治疗三个月时停药后一个月齐敦果酸琥珀酸半酯组6.90±1.405.80±0.905.86±0.9非诺贝特组6.86±0.745.46±0.705.71±0.76对高甘油三酯症疗效(单位mmol/l)组别治疗前治疗三个月时停药后一个月齐敦果酸琥珀酸半酯组2.40±1.151.63±0.651.56±0.57非诺贝特组2.03±0.491.36±0.271.53±0.66升高高密度酯蛋白作用(单位mmol/l)组别治疗前治疗三个月时停药后一个月齐敦果酸琥珀酸半酯组0.94±0.091.08±0.111.04±0.13非诺贝特组0.90±0.131.14±0.171.11±0.17实验结果表明两种药物均可明显降低人血中胆固醇和甘油三脂含量，明显提高血中高密度脂蛋白含量。
以下是另一项用本发明的药物制品治疗高血酯症的临床研究情况。
病例30人均为高血酯症患者，男14人、女16人。
治疗方法口服本发明药物片剂，每日三次每次二片(每片5mg)，两星期为一疗程。如服药一个疗程血酯未下降，继续服药一个疗程。治疗期间不使用其他降血酯药。
疗效判定指标1、显效血酯下降至正常2、有效血酯较治疗前有所下降为有效3、无效治疗后血酯无变化或上升者为无效血酯下降含意为血甘油三酯和血胆固醇含量下降，血高密度酯蛋白含量升高。
治疗结果如下临床症状治疗前后观察结果临床症状心悸胸痛气短肢麻乏力治疗前211815819二周后症状消失87436四周后症状消失12810310无变化13123治疗效果观察显效有效无效例数14124百分数46.6%40%13.4%本发明涉及的Ⅰ式化合物的毒性实验及结果如下所述实验方法取小白鼠120只，随机分为6组，每组20只，其中三组灌胃给以齐敦果酸琥珀酸半酯10g/kg，7g/kg，5g/kg，另三组腹腔注射齐敦果酸琥珀酸半酯1g/kg，0.7g/kg，0.5g/kg，结果如下
口服给药组组别给药量(g/kg)动物数动物死亡数1102022720035200实验表明小鼠口服最大耐受量为7g/kg腹腔注射给药组组别给药量(g/kg)动物数死亡动物数11.020220.720030.5200实验表明小鼠腹腔注射给药最大耐受量为700mg/kg
权利要求
1.用化合物Ⅰ和药物可接受的载体制备一种药物制品，化合物Ⅰ的名称为齐敦果酸琥珀酸半酯，结构式如下
2.按权力要求1所述的药物制品，其特征在于该制品有降血酯作用。
3.按权力要求1所述的药物制品，其特征在于该制品为口服制剂。
4.按权力要求3所述的药物制品，其特征在于该制品为片剂或胶囊剂。
5.按权力要求4所述的药物制品，其特征在于该制品含Ⅰ式化合物5mg-100mg。
6.按权力要求4所述的药物制品，其特征在于该制品的可接受的载体为淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、乙醇、微晶纤维素。
7.按权力要求2所述的药物制品，其特征在于该制品经口服在有效量下可降低人血中甘油三脂和胆固醇的含量，升高高密度脂蛋白的含量。
全文摘要
本发明涉及一种新的降血脂药物，其活性成分为齐敦果酸琥珀酸半酯，结构如上式。该制品经口服用有效量可降低人血中甘油三脂和胆固醇的含量，升高高密度酯蛋白含量。其服用量为每日10mg—100mg(以齐墩果酸琥珀酸半酯计)，该药物的剂型包括片剂、胶囊剂等口服剂型。
文档编号A61K31/56GK1099266SQ9311660
公开日1995年3月1日 申请日期1993年8月27日 优先权日1993年8月27日
发明者余克建, 胡天培, 谭立武, 彭启舟, 刘向前 申请人:长沙九芝堂制药厂