专利名称：含有第五主族高级元素的磷脂衍生物的制作方法
Kanetani等人描述了具有抗微生物作用的长链烷基磷酸胆碱(Nippon Kayaku Kaishi，9，1452(1984))。
欧洲专利申请108565(申请人Takeda)涉及下列通式的化合物
R1是具有8-30个碳原子的脂族烃基，R2、R3和R4基团是相同的或不同的，为氢或低级烷基或其中的NR2R3R4基团代表一个环状铵基，n为0或1。据报道这些化合物具有抗肿瘤作用和抑制真菌作用。
本发明的化合物可用于治疗肿瘤和治疗皮肤病和自身免疫性疾病，特别是式Ⅰ的化合物
其中R5代表具有10-24个碳原子的直链或支链烃基，可含有1-3个双键或三键，A代表一个普通键或式Ⅱ-Ⅵ的基团
其中R7代表具有1-4个碳原子的直链烷基，也可以是支链烷基。
基团(Ⅱ)-(Ⅵ)的取向应使得氧原子与化合物(Ⅰ)的磷原子相连。
当A＝单键时，X＝氧或硫原子或NH，当A为式(Ⅱ)-(Ⅵ)的基团时，X＝氧或硫原子，A1＝具有2-10个碳原子的直链或支链烃基，该烃基也可以是未饱和的并且能被卤素或羟基所取代，R6＝(+)YR8R9R10，其中R8-R10＝具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，可以是相同的或不同的，或是氢，Y＝P、As、Sb或Bi，或式Ⅶ的基团
其中n＝0或1，W＝CH2、O、NH或S;条件是如果W不等于CH2，则n＝1，
其中Y为P、As和Sb。
Y＝As和Sb的式Ⅰ化合物例如适合于治疗原生动物病。而且所有的化合物都特别适合作为抗肿瘤剂。
本发明的化合物适合于血液病症的治疗，如可与肿瘤病同时发生的贫血症。此外，本发明的化合物可用于骨骼系统疾病的治疗，例如骨质疏松症。
此外，式Ⅰ的化合物可用于病毒病症和细菌感染的治疗。
这些化合物的特点是毒性低。
实施例3的化合物在给小鼠单独口服用药时，LD50为高于1470mg/kg体重。
制备方法1单罐法的第一步是在卤化烃、饱和环醚、无环醚、具有5-10个碳原子的饱和烃、可被卤素(特别是氯)取代的液体芳香烃中或在上述溶剂的混合物中或在没有溶剂的情况下，根据需要，在常规碱类物质存在下，磷酰氯与醇、硫醇或胺反应。
例如可以考虑的卤化烃为具有1-6个碳原子、其中1个或几个或全部氢原子被氯原子取代的烃基。例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯和二氯苯。如果使用卤素取代的芳香烃类，则这些芳香烃最好被1或2个卤原子所取代。
可以使用的饱和环醚例如为由碳原子和1或2个氧原子组成的5-6元环的醚。其实例为四氢呋喃、二噁烷。
无环醚由2-8个碳原子组成，为液体。例如可使用下列无环醚乙醚、二异丁基醚、甲基·叔丁基醚、二异丙基醚。
可以使用的饱和烃为由5-10个碳原子组成且为液体的饱和、支链烃类。其实例为戊烷、己烷、庚烷、环己烷。
可以考虑的芳香烃例如为苯和烷基取代的苯，烷基取代基包括1-5个碳原子。
可以考虑既可用于磷酰氯与醇、硫醇或胺的反应又可用于随后与鏻、锑或铋盐反应的碱类物质为胺，例如式NR6R7R8的脂族胺，其中R6、R7和R8是相同的或不同的，代表氢或C1-C6烷基，或者芳香胺如吡啶或甲基吡啶。此外，还可使用喹啉、二异丙基胺、异喹啉、三乙胺、Hiinigs碱(Hiinig，Kissel，Chem.Ber.91(380)1958)。
在与鏻、锑或铋盐的反应过程中，所需的碱类物质可以同时加入，也可以在加入鏻、锑或铋盐之前加入。此反应在任何情况下都需要溶剂;这意味着如果反应的第一步在没有特殊溶剂情况下发生，则此时必须加入溶剂。
磷酰氯与醇、硫醇或胺的摩尔比例如为1.5∶1-0.8∶1。
如果磷酰氯与链烷醇或硫代链烷醇的反应在碱类物质存在下发生，则碱类物质的量例如为1-3mol(相对于1mol POCl3而言)。
为了随后与鏻、锑或铋盐反应，所用的碱类物质的量例如为1-5mol(相对于1mol醇、硫醇或胺而言)。
磷酰氯与醇、硫醇或胺的反应温度为-30℃-+30℃，优选-15℃-+0℃，特别是-10℃-0℃。
反应时间例如为0.5-5小时，优选1-3小时，特别是1.5-2小时。如果反应在碱类物质存在下发生，则一般迅速发生(大约30分钟)。
得到的产物不必分离和纯化即可与式Ⅷ的鏻、鉮、锑或铋盐在惰性溶剂中进行反应
A1和R6具有上述含意。
砷胆碱及其盐例如可按照在K.Irgolic，Applied Organometallic Chemical(1987)1，p.403-412中所给出的指示来制备。
鏻、锑或铋盐可分次加入或一次同时加入。据此，无机酸盐(如硫酸盐、盐酸盐)和有机酸盐(如乙酸盐、对甲苯磺酸盐)等等可用作鏻、锑或铋盐。
这步反应在惰性溶剂中发生。这里可考虑的溶剂与用于磷酰氯与醇、硫醇或胺的反应(如果此反应在溶剂中发生)的溶剂相同。
然后将碱类物质溶于所述的溶剂之一中，或在没有溶剂情况下滴加碱类物质。
在这种情况下用于碱类物质的溶剂优选卤化烃、饱和环醚、无环醚、具有5-10个碳原子的饱和烃、液体芳香烃或上述溶剂的混合物。这些溶剂与可用于使磷酰氯与醇、硫醇或胺反应的溶剂相同。
碱类物质的加入使温度升高。要注意确保温度维持在0℃-40℃，优选10℃-30℃，特别是15℃-20℃。
然后在5℃-30℃，优选15℃-25℃下搅拌反应混合物(例如1小时-40小时，优选3小时-15小时)。
水解反应通过加水批量发生，温度应维持在10℃-30℃，优选15℃-30℃，特别是15℃-20℃。
前面提到的水解液也可含有碱类物质。这种类型的碱类物质可以考虑的有碱金属和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐。
为了完成水解，再于10℃-30℃，优选15℃-25℃，特别是18℃-22℃下继续搅拌0.5小时-4小时，优选1-3小时，特别是1.5-2.5小时。
然后用水与醇(优选具有1-4个碳原子的脂族饱和醇)的混合物洗涤反应溶液，该溶液仍可选择性地含有碱类物质。水与醇的混合比例如可为5-0.5，优选1-3(V/V)。
例如可考虑作为洗液的碱类物质为碱金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐以及氨(例如氨水)。3%的碳酸钠水溶液是特别优选的。
然后根据需要可用酸溶液洗涤反应混合物。酸洗对消除反应溶液中尚未发生反应的碱类是有利的，特别是当用二氯甲烷作为溶剂时。
洗液由水与醇的混合物所组成。可优选考虑的是具有1-4个碳原子的脂族饱和醇的混合物，根据需要，也可能存在酸类物质。水与醇的混合物比例如可为5-0.5，优选1-3(V/V)。
无机酸和有机酸例如可考虑作为洗液中的酸类物质，例如盐酸、硫酸或酒石酸和柠檬酸。10%的盐酸水溶液是特别优选的。
然后用水与醇的混合物再次洗涤。具有1-4个碳原子的脂族饱和醇的混合物可以优选考虑，根据需要，也可能存在碱类物质。
水与醇的混合物例如可为5-0.5，优选1-3(V/V)。
然后合并洗涤相并按照常规的方法干燥，然后除去溶剂(优选在减压下，例如5-100百帕斯卡(hPa))，根据需要，可在加入150-1000ml，优选300-700ml，特别是450-550ml脂族醇(相对于1mol重量份的干产物而言)之后进行。
可以考虑的醇优选的是具有1-5个碳原子链长的饱和脂族醇。在这种情况下特别优选的醇是正丁醇、异丙醇。这种醇处理目的在于完全除去残留的水。
如此得到的产物可用常规方法(例如色谱法、重结晶)来纯化。
方法2使环状磷酸三酯与式Ⅹ或Ⅺ的化合物反应。环状磷酸三酯可按照EP108 565通过使环状磷酸二酯氯化物与链烷醇反应制得。
在惰性溶剂中，在升高的温度下，使式Ⅸ的化合物
其中m＝2或3，与式(Ⅹ)或(Ⅺ)的化合物反应，
(其它含意见式Ⅰ)。
可以考虑的惰性溶剂为脂族腈，例如乙腈、丙腈，还有极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
反应温度为30℃-140℃，优选50℃-120℃，最好是70°-100℃。
操作既可在大气压下进行，也可在升高的压力下进行。压力为1000hPa-2000hPa，优选1000hPa-1750hPa，最好是1000hPa-1500hPa。
反应时间为0.5小时-4小时;如果在升高的压力下操作，例如在1500hPa和80℃下，反应时间为2小时。
方法3磷酸酯的活性衍生物的反应此方法包括磷酸氢盐与式ⅩⅢ的化合物的反应，
式中，R1、X、A、A1和R6具有前面给出的含意，Z代表式Ⅹ或Ⅻ的基团。
磷酸氢盐式中的HO可被卤化物、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和三氟甲磺酸盐所替代。
在缩合反应中可用碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺作为干燥剂。
非质子传递极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和氯化烃可考虑作为该方法中的溶剂。
温度例如可为20-80℃，最好是40-60℃。反应时间例如为4小时。
方法4在脂族基团上代表活化磷酸酯的通式Ⅻ的化合物
其中Z1＝氯、溴、甲磺酸盐(Ⅻ)、甲苯磺酸盐或碘，其它含意如前所述，与式(Ⅹ)或(Ⅺ)的化合物反应。
此反应按照已知的方法在没有溶剂情况下或在惰性溶剂中进行，反应温度为50℃-150℃。可以考虑的溶剂与方法2中所用的溶剂相同。
反应后，用酸结合或卤素结合物质如Ag2CO3和用碱，例如用碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐和有机胺进行转化。溶剂可以是脂族醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇。也可以在升高的温度下操作。
在所有反应完成之前应观察到常见于金属有机领域的湿气和大气氧的排除。
纯化纯化方法可遵循所有4种方法。可根据需要，在减压下，在有机溶剂(优选含水量为0-4%的低级醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇)中溶解反应介质蒸发后形成的残余物并用混合床离子交换剂处理或相继用酸和碱离子交换剂处理以纯化上述化合物。然后在10℃-50℃，优选20℃下，将得到的滤液与混合床离子交换剂，例如AmberliteRMB3一起搅拌例如1-5小时，优选2小时。也可相继用酸离子交换剂和碱离子交换剂代替混合床离子交换剂进行纯化。
可以使用所有含离子交换基团的不溶性固体作为离子交换剂。
酸离子交换剂是例如含有酸基如磺酸基、羧基的离子交换剂。其实例为在聚苯乙烯基质中具有磺酸基的离子交换剂，如AmberliteRIR120，DowexRHCR，DuoliteRC20或LewatitRS100。弱酸离子交换剂例如为以聚丙烯酸基质为基础携带羧酸基的离子交换剂，如AmberliteRIRC76，Duo liteRC433或ReliteRCC。
例如可以考虑的碱离子交换剂为在聚合物基质(例如聚苯乙烯基质)上具有伯、仲、叔或季氨基离子交换剂，如DuoliteRA101，DuoliteRA102，DuoliteRA348，DuoliteRA365，DuoliteRA375，AmberliteRIRA67，AmberliteRIRA458和DuoliteRA132。
混合床离子交换剂为酸性和碱性离子交换树脂的混合物，如AmberliteRMB1，AmberliteRMB2，AmberliteRMB3，AmberliteRMB6。
可进一步考虑Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，5th Edition(1989)，Volume A14，P.450，该书在这方面描述了可用于纯化方法中的所有工业上常用的离子交换剂。
在吸滤除去离子交换树脂之后，在40℃-70℃、减压(例如20-200托)下进行蒸发，随后用卤化烃、饱和脂族酮、醇/酮混合物或用饱和或芳香烃进行重结晶。
可以考虑用于重结晶的卤化烃例如为具有1-6个碳原子的烃类，1个或几个或全部氢原子被氯原子所取代。例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯。
醇可以是具有1-6个碳原子和1-3个羟基的饱和脂族醇。酮可以是具有3-6个碳原子的饱和脂族酮。
醇与酮的混合比为1∶1-5(体积比)。1∶1(V/V)的乙醇/丙酮混合物是特别优选的。
可以考虑的饱和或芳香烃有高沸点石油醚、甲苯、二甲苯、乙基苯。
式(Ⅰ)所示的本发明的化合物的特征是毒性低，具有良好的抗肿瘤作用，例如实施例1的化合物在L1210-细胞培养实验中EC90为2.9μg/ml。
EC90是在体外与不加抗肿瘤物质的对照实验对比抑制90%瘤细胞生长的抗肿瘤物质的浓度，以μg/ml表示。
实施例1IUPAC名称2-〔〔(十八烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基鉮内盐
将2.3ml(25mmol)磷酰氯溶于15ml氯仿，在0℃-5℃与6.1g(22.5mmol)十八碳醇的25ml氯仿溶液(含有8ml吡啶)进行滴加反应。滴加时间为30分钟至1小时。混合物在室温下再搅拌1小时，然后一次加入7.4g(30mmol)溴化砷胆碱。向该溶液中滴加10ml吡啶以使温度不超过20℃-25℃。加完后，混合物在室温下继续搅拌3小时，将其冷却至5℃-10℃，用4ml水进行水解，相继用20ml水/甲醇(1∶1)、20ml 3%碳酸钠水溶液/甲醇(1∶1)、20ml 3%柠檬酸水溶液/甲醇(1∶1)和20ml水/甲醇洗涤。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，残余物浸溶于96%乙醇。过滤后，将混合物与30g离子交换剂(AmberliteRMB3)一起搅拌。混合物通过Kieselguhr/活性炭吸滤，真空浓缩，并通过丙酮结晶。
产率2.54g(23%)元素分析C H As计算: 55.64% 10.15% 15.09%实测: 55.71% 10.41% 14.10%55.93% 10.58%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水溶液70∶40∶10)RF＝0.53
实施例2IUPAC名称2-〔〔(十六烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用2.3ml(25mmol)磷酰氯，5.5g(22.5mmol)十六碳醇，8+10ml吡啶，和7.4g(30mmol)溴化砷胆碱进行制备。用混于96%乙醇的23g离子交换剂(AmberliteRMB3)进行处理提纯。
产率1.4g(13%)元素分析C H计算: 53.84% 9.90%实测: 53.45% 10.16%53.67% 10.20%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水溶液70∶40∶10)RF＝0.48实施例3IUPAC名称2-〔〔(顺式-13-二十二碳烯基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基鉮内盐
xH2O以与实施例1相似的方法，使用2.3ml(25mmol)磷酰氯，7.3g(22.5mmol)顺式-13-二十二碳烯醇，8+10ml吡啶和7.4g(30mmol)溴化砷胆碱进行制备。用混于96%乙醇的23g离子交换剂(AmberliteRMB3)进行处理提纯。
产率1.1g(10%)元素分析C H计算: 55.28% 10.31%实测: 54.98% 10.19%
55.08% 10.30%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水溶液70∶40∶10)RF＝0.52实施例4IUPAC名称2-〔〔(十八烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-P，P，P，-三甲基鏻内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.6ml(50mmol)磷酰氯，12.2g(45mmol)十八碳醇，16+20ml吡啶，和12.1g(60mmol)溴化磷酸胆碱进行制备。用混于96%乙醇的50g离子交换剂(AmberliteRMB3)进行处理提纯。
产率2.1g(10%)元素分析C H计算: 60.04% 11.14%
实测: 60.94% 11.53%60.44% 11.42%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水溶液70∶40∶10)RF＝0.43实施例52-〔〔(十六烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-P，P，P，-三甲基鏻内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.6ml(50mmol)磷酰氯，10.9g(45mmol)十六碳醇，16+20ml吡啶和12.1g(60mmol)溴化磷酸胆碱进行制备。用混于96%乙醇的23g离子交换剂(AmberliteRMB3)进行处理提纯。
产率5.2g(27%)元素分析
C H计算: 59.41% 10.92%实测: 58.73% 11.16%59.19% 12.02%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水溶液70∶40∶10)RF＝0.47实施例62-〔〔(顺式-13-二十二碳烯基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-P，P，P，-三甲基鏻内盐
以与实施例1相似的方法，使用3.5ml(38mmol)磷酰氯，11.2g(34mmol)顺式-13-二十二碳烯醇，12+15ml吡啶，和9.2g(46mmol)溴化磷酸胆碱进行制备。用混于96%乙醇的45g离子交换剂(AmberliteRMB3)进行处理提纯。
产率1.9g(11%)
元素分析C H计算: 60.76% 11.14%实测: 60.56% 11.35%61.39% 11.54%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水溶液70∶40∶10)RF＝0.47实施例72-〔〔(十八烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基乙基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用3.5ml(38mmol)磷酰氯，9.33g(35mmol)十八碳醇，12+15ml吡啶和13.2g(46mmol)溴化三乙基-(2-羟乙基)鉮进行制备。用混于96%乙醇的23g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl2/CH3OH/25%氨水70∶40∶10)提纯。
产率3.39g(18%)元素分析C H计算: 54.35% 10.52%实测: 54.65% 11.58%54.41% 11.78%薄层色谱(氯仿/甲醇/25%氨水80∶25∶5)RF＝0.60实施例82-〔〔(十六烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用3.5ml(38mmol)磷酰氯，8.43g(35mmol)十六碳醇，12+15ml吡啶，和13.2g(46mmol)溴化三甲基-(2-羟乙基)鉮进行制备。用混于96%乙醇的23g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl2/CH3OH/25%氨水70∶40∶10)提纯。
产率2.26g(13%)元素分析C H计算: 51.05% 10.35%实测: 50.22% 11.37%50.81% 11.77%薄层色谱(氯仿/甲醇/25%氨水80∶25∶5)RF＝0.57实施例92-〔〔(顺式-13-二十二碳烯基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三乙基乙基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用3.5ml(38mmol)磷酰氯，11.4g(35mmol)顺式-13-二十二碳烯醇，12+15ml吡啶，和13.2g(46mmol)溴化三甲基-(2-羟乙基)鉮进行制备。用混于96%乙醇的30g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl2/CH3OH/25%氨水70∶40∶10)提纯。
产率4.50g(22%)元素分析C H计算: 51.05% 10.35%实测: 50.22% 11.37%50.81% 11.77%薄层色谱(氯仿/甲醇/25%氨水80∶25∶5)RF＝0.57实施例103-〔〔(十八烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基丙基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.0ml(38mmol)磷酰氯，10.8g(35mmol)十八碳醇，14+17ml吡啶，和13.2g(53mmol)溴化三甲基-(2-羟乙基)鉮进行制备。用混于96%乙醇的30g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl2/CH3OH/25%氨水70∶40∶10)提纯。
产率1.97g(10%)元素分析C H计算: 52.74% 10.33%实测: 52.22% 10.38%52.19% 10.37%薄层色谱(氯仿/甲醇/25%氨水70∶40∶10)RF＝0.47实施例113-〔〔(十六烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基丙基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.0ml(43mmol)磷酰氯，9.7g(40mmol)十六碳醇，14+17ml吡啶，和13.6g(53mmol)溴化三甲基-(3-羟乙基)鉮进行制备。用混于96%乙醇的30g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl2/CH3OH/25%氨水70∶40∶10)提纯。
产率2.0g(22%)元素分析C H计算: 51.86% 10.09%实测: 51.55% 10.05%51.74% 10.17%薄层色谱(氯仿/甲醇/25%氨水70∶40∶10)RF＝0.47实施例123-〔〔(顺式-13-二十二碳烯基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基丙基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.0ml(43mmol)磷酰氯，13.0g(40mmol)顺式-13-二十二碳烯醇，14+17ml吡啶，和13.2g(53mmol)溴化三甲基-(3-羟乙基)鉮进行制备。用混于96%乙醇的30g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl2/CH3OH/25%氨水70∶40∶10)提纯。
产率2.4g(10%)元素分析C H计算: 54.36% 10.43%实测: 54.45% 10.34%54.86% 10.51%薄层色谱(氯仿/甲醇/25%氨水70∶40∶10)RF＝0.50实施例133-〔〔(顺式-13-二十二碳烯基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-P，P，P，-三甲基丙基鏻内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.2ml(45mmol)磷酰氯，13.8g(42mmol)顺式-13-二十二碳烯醇，14+18ml吡啶，和12.0g(56mmol)溴化三甲基-(3-羟乙基)鏻进行制备。用混于96%乙醇的45g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl2/CH3OH/25%氨水70∶40∶10)提纯。
产率2.93g(13%)元素分析C H计算: 59.44% 11.22%实测: 59.28% 10.92%59.57% 11.54%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水70∶40∶10)RF＝0.25实施例143-〔〔(十八烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-P，P，P，-三甲基丙基鏻内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.2ml(45mmol)磷酰氯，11.4g(42mmol)十八碳醇，14+18ml吡啶，和12.2g(56mmol)溴化三甲基-(3-羟丙基)鏻进行制备。用混于96%乙醇的55g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl2/CH3OH/25%氨水70∶40∶10)提纯。
产率2.27g(22%)元素分析C H计算: 58.39% 11.23%实测: 59.08% 11.42%58.63% 11.39%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水70∶40∶10)RF＝0.50实施例153-〔〔(十六烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-P，P，P-三甲基丙基鏻内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.2ml(45mmol)磷酰氯，10.2g(42mmol)十六碳醇，14+18ml吡啶，和12.0g(56mmol)溴化三甲基-(3-羟丙基)鏻进行制备。用混于96%乙醇的55g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl2/CH3OH/25%氨水70∶40∶10)提纯。
产率1.86g(10%)元素分析C H计算: 57.87% 11.04%实测: 57.30% 11.20%57.02% 11.29%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水70∶40∶10)RF＝0.50
实施例163-〔〔(十九烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-P，P，P，-三甲基乙基磷内盐
以与实施例1相似的方法，使用3.2ml(35mmol)磷酰氯，9.18g(32mmol)单癸醇，11+14ml吡啶，和8.64g(43mmol)溴化磷酸胆碱进行制备。用混于96%乙醇的25g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用丙酮煎煮两次。
产率1.85g(12%)元素分析C H计算: 60.61% 11.23%实测: 60.69% 11.5%61.01% 11.39%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水70∶40∶10)
RF＝0.58实施例172-〔〔(二十烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-P，P，P，-三甲基乙基鏻内盐
以与实施例1相似的方法，使用3.2ml(35mmol)磷酰氯，9.63g(32mmol)二十烷醇，11+14ml吡啶，和8.64g(43mmol)溴化磷酸胆碱进行制备。用混于96%乙醇的25g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用丙酮煎煮两次。
产率0.02g(7%)元素分析C H计算: 61.32% 11.32%实测: 61.72% 11.65%61.55% 11.47%
薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水70∶40∶10)RF＝0.53实施例183-〔〔(十九烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基乙基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.6ml(50mmol)磷酰氯，12.8g(45mmol)十九碳醇，16+20ml吡啶，和14.7g(60mmol)溴化三甲基-(3-羟丙基)砷胆碱进行制备，用混于96%乙醇的55g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理提纯。
产率4.05g(18%)元素分析C H计算: 55.48% 10.28%实测: 55.89% 10.43%55.89% 10.52%
薄层色谱(氯仿/甲醇/25%氨水80∶25∶5)RF＝0.45实施例192-〔〔(二十烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基乙基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.6ml(50mmol)磷酰氯，13.4g(45mmol)二十碳醇，16+20ml吡啶，和14.7g(60mmol)溴化砷胆碱进行制备。用混于96%乙醇的50g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理提纯。
产率2.81g(12%)元素分析C H计算: 57.24% 10.38%实测: 56.92% 10.52%57.02% 10.36%
薄层色谱(氯仿/甲醇/25%氨水80∶25∶5)RF＝0.45实施例202-〔〔(十七烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基乙基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用4.6ml(50mmol)磷酰氯，11.5g(45mmol)十七碳醇，16+20ml吡啶，和14.7g(60mmol)溴化砷胆碱进行制备。用混于96%乙醇的35g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理提纯，然后在丙酮中搅拌。
产率1.20g(6%)元素分析C H计算: 52.79% 10.07%实测: 52.46% 9.95%53.26% 10.30%
薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水70∶40∶10)RF＝0.45实施例212-〔〔(十八烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-P，P，P，-二乙基-P-苯基-乙基鏻内盐
以与实施例1相似的方法，使用2.3ml(25mmol)磷酰氯，7.17g(26.5mmol)十八碳醇，8+10ml吡啶，和7.28g(26.5mmol)溴化二乙基-(2-羟乙基)-苯基鏻进行制备。用混于96%乙醇的21g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用丙酮结晶两次。
产率1.76g(13%)元素分析C H计算: 64.26% 10.43%实测: 64.03% 10.77%
C H计算: 65.46% 10.50%实测: 65.71% 10.33%65.59% 10.99%薄层色谱(氯仿/甲醇/25%氨水80∶25∶5)RF＝0.37实施例232-〔〔(4′-十二烷基环己基)甲基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-As，As，As-三甲基乙基鉮内盐
以与实施例1相似的方法，使用2.4ml(26mmol)磷酰氯，6.50g(23mmol)十二烷基环己基甲醇，9+12ml吡啶，和7.59g(31mmol)溴化砷胆碱进行制备。用混于96%乙醇的30g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理提纯，然后在丙酮中搅拌。
产率1.64g(14%)元素分析
C H计算: 56.68% 9.91%实测: 56.66% 10.25%56.91% 10.28%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水70∶40∶10)RF＝0.37实施例241-O-十八烷基-2-O-甲基-外消旋-甘油磷酸鉮胆碱
以与实施例1相似的方法，使用3.0ml(33mmol)磷酰氯，10.8g(30mmol)1-O-十八烷基-2-O-甲基-外消旋-甘油，11+13ml吡啶，和9.8g(40mmol)溴化砷胆碱进行制备。用混于96%乙醇的55g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理提纯，然后在丙酮中搅拌。
产率5.83g(33%)元素分析C H计算: 55.47% 10.00%实测: 55.23% 10.23%55.79% 10.26%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水溶液70∶40∶10)RF＝0.57实施例251-O-十八烷基-2-O-甲基-外消旋-甘油磷酸磷酸胆碱
以与实施例1相似的方法，使用4.6ml(50mmol)磷酰氯，16.1g(45mmol)1-O-十八烷基-2-O-甲基-外消旋-甘油，16+20ml吡啶，和12.1g(60mmol)溴化磷酸胆碱进行制备。用混于96%乙醇的45g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理提纯，然后在丙酮中搅拌。
产率6.25g(26%)元素分析C H计算: 58.99% 10.82%实测: 58.73% 11.19%59.12% 11.05%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水溶液70∶40∶10)RF＝0.52实施例26C H计算: 47.68% 9.39%实测: 47.54% 9.45%47.58% 9.28%2-〔〔(十八烷基氧基)羟基苯膦基〕氧基〕-Sb，Sb，Sb-三甲基乙基锑内盐
以与实施例1相似的方法，使用2.1ml(23mmol)磷酰氯，6.49g(24.5mmol)十八烷基醇，7+9ml吡啶，和7.0g(24mmol)溴化锑酸胆碱进行制备，用混于96%乙醇的15g离子交换剂(AmberliteRMBB)进行处理，然后用硅胶柱色谱(CH2Cl/CH3OH/25%氨水80∶25∶5)提纯，含有产物的部分用二乙醚萃取并浓缩。
产率1.0g(8%)元素分析C H计算47.68% 9.39%实测47.54% 9.45%47.58% 9.28%薄层色谱(氯仿/甲醇/1M乙酸钠的25%氨水70∶40∶10)RF＝0.6权利要求
1.式Ⅰ所示的化合物
其中R5代表具有10-24个碳原子的直链或支链烃基，可含有1-3个双键或三键，A代表一个普通键或式Ⅱ-Ⅵ的基团
其中R7代表具有1-4个碳原子的直链烷基，也可以是支链烷基。基团(Ⅱ)-(Ⅵ)的取向应使得氧原子与化合物(Ⅰ)的碳原子相连。A=单键时，X=氧或硫原子或NH，当A为式(Ⅱ)-(Ⅵ)的基团时，X=氧或硫原子，A1=具有2-10个碳原子的直链或支链烃基，该烃基也可以是未饱和的并且能被卤素或羟基所取代，R6=(+)YR8R9R10，其中R8-R10=具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，可以是相同的或不同的，或是氢，Y=P、As、Sb或Bi，或式Ⅶ的基团
其中n=0或1，W=CH2、O、NH或S；条件是如果W不等于CH2，则n=1。
2.制备权利要求1所述式Ⅰ化合物的方法，其特征在于在有溶剂或无溶剂下使磷酰氯以已知方式与正链烷醇反应，得到的产物不经分离和纯化即与通式Ⅷ的化合物进一步反应，然后水解。
3.制备权利要求1所述式Ⅰ化合物的方法，其特征在于使通式Ⅸ的化合物
与YR6R7R8(Ⅹ)或
反应。
4.制备权利要求1所述式Ⅰ化合物的方法，其特征在于使式ⅩⅢ的化合物与磷酸氢盐反应。
5.制备权利要求1所述式Ⅰ化合物的方法，其特征在于使式Ⅻ的化合物
其中Z1＝氯、溴、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或磺，与式(Ⅹ)或(Ⅺ)的化合物反应。
6.权利要求2-5任一方法所得化合物的纯化方法，其特征在于粗产物用混合床离子交换剂处理或同时或相继用酸和/或碱离子交换剂处理。
7.权利要求1的化合物用于制备治疗肿瘤和原生动物病，皮肤病和自身免疫性疾病，病毒病症和细菌感染，血液疾病和骨质疏松症的药剂的应用。
8.制备用于治疗肿瘤和原生动物病，皮肤病和自身免疫性疾病，病毒病症，细菌感染和血液疾病的药剂的方法，其特征在于使用常规填充物、稀释剂和辅助剂制成含0.1mg至6000mg式Ⅰ化合物的药剂。
9.用于治疗肿瘤和原生动物病，皮肤病和自身免疫性疾病，病毒病症，细菌感染和血液疾病骨质疏松症的药剂，其特征在于该药剂含有0.1mg至6000mg式Ⅰ化合物。
全文摘要
本发明涉及含有第五主族高级元素(P、As、Sb、Bi)的磷脂衍生物，它们的制备方法以及由所述磷脂衍生物制备的抗肿瘤活性和抗微生物活性的药剂。
文档编号A61K31/285GK1088583SQ93118218
公开日1994年6月29日 申请日期1993年9月28日 优先权日1992年10月1日
发明者G·诺西尔, J·斯特卡, P·希尔加德, B·库斯切, J·恩格尔 申请人:Asta药物股份公司